Toegespitste benadering voor de individuele patiënt met acute myeloïde leukemie

Transcriptie

1 Toegespitste benadering voor de individuele patiënt met acute myeloïde leukemie 4 oktober 2018 Jurjen Versluis j.versluis.1@erasmusmc.nl

2 Klinische Dag NVvH 04 oktober 2018 Disclosure belangen Jurjen Versluis Geen (potentiële) belangenverstrengeling

3 Take home messages AML is een heterogene ziekte waarvoor een toegespitste, individuele benadering noodzakelijk is Nieuwe middelen, gericht op moleculaire mutaties, zullen in toenemende mate worden ingezet bij patiënten met AML Allogene SCT is de meest effectieve post-remissie behandeling met een gelijk graft-versus-leukemie effect in diverse subgroepen De toepassing van allogene SCT bij een AML patiënt hangt af van AML risico, MRD status en risico voor transplantatiesterfte

4 Acute myeloïde leukemie AML is een heterogene ziekte waarvoor een toegespitste, individuele benadering noodzakelijk is Pathofysiologie Clonale evolutie (somatische mutaties: RUNX1, DNMT3A) Clonale heterogeniteit (meerdere mutaties resulterend in divers fenotype) Grimwade et al. Blood 2016

5 Acute myeloïde leukemie Clonale heterogeniteit bij relapse Grimwade et al. Blood 2016

6 AML diagnostiek (cyto)morfologie Perifeer bloed en beenmerg: hoeksteen van diagnose acute leukemie Immunofenotypering Diagnosestelling Leukemia-associated phenotype (aberrante expressie van markers) Cytogenetica Gebalanceerde translocaties / inversies Karyotypering Blood 2018; Cover Issue 4 Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)

7 AML diagnostiek Moleculaire diagnostiek Complexe interactie van mutaties (heterogeniteit AML) Meest voorkomende mutaties FLT3 NPM1 DNMT3A Toenemend aantal mutaties met verschillende prognostische betekenis Patel et al. N Engl J Med 2012

8 AML risicoclassificatie (ELN 2017) Risk category Favorable Intermediate Adverse Genetic abnormality t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Mutated NPM1 without FLT3-ITD or with FLT3-ITD low Biallelic mutated CEBPA Mutated NPM1 and FLT3-ITD high Wild-type NPM1 without FLT3-ITD or with FLT3-ITD low (without adverse-risk genetic lesions) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A Cytogenetic abnormalities not classified as favorable or adverse t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 t(v;11q23.3); KMT2A rearranged t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1) 5 or del(5q); 7; 17/abn(17p) Complex karyotype, monosomal karyotype Wild-type NPM1 and FLT3-ITD high Mutated RUNX1 Mutated ASXL1 Mutated TP53 Dohner et al. Blood 2017

9 AML risicoclassificatie voorspelt uitkomst 100 Overall survival ELN17 risk classification 75 Favorable 50 Intermediate 25 Adverse Favorable Intermediate Adverse Favorable Intermediate Adverse At risk: N F months Unpublished data HOVON-SAKK AML 42, AML92, and AML102 studies

10 Toegespitste behandeling AML inductie Standaardbehandeling 2 cycli met cytarabine en anthracycline bevattende chemotherapie ( 7+3 ) Post-remissie behandeling Nieuwe middelen toegevoegd aan standaard inductie chemotherapie tot recent weinig succesvol

11 Toegespitste behandeling AML inductie FLT3 Midostaurin Quizartinib Crenolanib Gilteritinib IDH Enasidenib Ivosidenib Vele anderen in fase I/II studies

12 Midostaurin voor FLT3+ AML RATIFY-trial Midostaurin: multitarget proteïnekinase remmer actief in patiënten met FLT3 mutatie Design AML patiënten tussen jaar (n=717) Standaard inductie chemotherapie ( ) Randomisatie midostaurin 50mg versus placebo FLT3-ITD (lage en hoge ratio) FLT3-TKD Stone et al. N Engl J Med 2017

13 Midostaurin voor FLT3+ AML Acceptabele toxiciteit Rash Misselijkheid Verbetering overleving in FLT3+ patiënten Effectiviteit van midostaurin lijkt aanwezig in alle groepen Registratie voor FLT3+ AML Stone et al. N Engl J Med 2017

14 Enasidenib voor IDH2+ AML Relapsed/refractory AML patienten met IDH2 (n=239) Fase 1 studie: dose-escalatie en expansie Optimale dosis: Enasidenib 100mg Toxiciteit Levertoxiciteit (12%) IDH differentiatie syndroom (7%) Uitkomst Totale respons (CR, CRi, PR) 40% Mediane overleving 9.3 maanden Stein et al. Blood 2017

15 Enasidenib voor IDH2+ AML Stein et al. Blood 2017

16 Ivosidenib voor IDH1+ AML Relapsed/refractory AML patienten met IDH1 (n=258) Fase 1 studie: dose-escalatie en expansie Optimale dosis: Ivosidenib 500mg Toxiciteit QTc verlenging (8%) IDH differentiatie syndroom (4%) Uitkomst Totale respons (CR, CRi, PR) 42% Mediane overleving 8.8 maanden DiNardo et al. N Engl J Med 2018

17 Ivosidenib voor IDH1+ AML DiNardo et al. N Engl J Med 2018

18 Toegespitste behandeling AML toekomst HOVON-156 studie Inclusie: patiënten met FLT3+ AML, fit voor intensieve chemotherapie (leeftijd >18 jaar) Standaard inductie chemotherapie ( ) Randomisatie 1:1 midostaurin versus gilteritinib HOVON-150 studie Inclusie: patiënten met IDH+ AML, fit voor intensieve chemotherapie (leeftijd >18 jaar) Standaard inductie chemotherapie ( ) IDH1: Randomisatie 1:1 ivosidenib versus placebo IDH2: Randomisatie 1:1 enasidenib versus placebo NB: niet als FLT3

19 Remissie evaluatie en residuale ziekte Hourigan and Karp. Nat Rev Clin Oncol 2013

20 Meetbare residuale ziekte (MRD) Flow cytometrie Moleculair PCR voor specifieke mutaties (NPM1) Next-generation sequencing

21 MRD Flow cytometrie Gevoeligheid van 0.1% binnen compartiment van leukocyten Hogere incidentie (2-5x) van recidieven in MRD positieve patiënten Tevens voorspellend voor overleving Terwijn et al. J Clin Oncol 2013

22 MRD Moleculair Gevoeligheid van % Hogere incidentie van recidieven in MRD positieve patiënten op basis van NPM1 (RT-qPCR) Tevens voorspellend voor overleving Ivey et al. N Engl J Med 2016

23 MRD Next generation sequencing Hogere incidentie van recidieven in patiënten met persisterende moleculaire mutaties na twee inductiekuren Non-DTA (DNMT3A, TET2, ASXL1) epigenetische mutaties geassocieerd met clonale hematopoiese Tevens voorspellend voor overleving Jongen-Lavrencic et al. N Engl J Med 2018

24 MRD NGS plus Flow cytometrie Jongen-Lavrencic et al. N Engl J Med 2018

25 Toegespitste behandeling AML na CR Toepassing allogene SCT Ziekte risico Genetische factoren Gevoeligheid voor chemotherapie Transplantatie risico Transplantatiefactoren Comorbiditeit en conditie van patiënt

26 Toepassing allogene SCT Graft-versus-leukemie effect is aanwezig in cytogenetische subgroepen Study Cytogenetic group Events / Patients CT/auto Allo HR & 95% CI (CT/auto : Allo) CBF 96 / / 37 CN 393 / / 480 CA 100 / / 149 CA unfav 129 / / 299 HR 0.31 ( ) HR 0.38 ( ) HR 0.39 ( ) HR 0.44 ( ) Total 756 / / 1006 (52%) (31%) HR 0.39 ( ) Allo better CT/auto better Updated from Cornelissen et al. J Clin Oncol 2012

27 Toepassing allogene SCT Graft-versus-leukemie effect is aanwezig onafhankelijk van MRD Study Events / Patients CT/auto Allo HR & 95% CI (CT/auto : Allo) MRD status (flow cytometry) Negative 83 / / 211 Positive 38 / / 71 HR 0.38 ( ) HR 0.35 ( ) Total 121 / / 282 (46%) (31%) HR 0.37 ( ) Allo better CT/auto better Versluis et al. JCO Precision Oncology 2017

28 Toepassing allogene SCT Graft-versus-leukemie effect is aanwezig in cytogenetische subgroepen Graft-versus-leukemie effect is aanwezig onafhankelijk van MRD T-cel alloreactiviteit onafhankelijk van de onderliggende AML Allogene SCT toepasbaar voor iedere patiënt met AML?

29 Transplantatie risico Transplantatie gerelateerde mortaliteit Patiënt en donor factoren Factoren gerelateerd aan transplantatie Gebruik van toegespitste risico scores is onmisbaar EBMT-score 1 HCT-CI 2 Integrated score (AML-CR1) 3 1 Gratwohl et al. Lancet Sorror et al. Blood Versluis et al. Leukemia 2015

30 Toegespitste post-remissie behandeling Algoritme nieuwe HOVON AML studies

31 Take home messages AML is een heterogene ziekte waarvoor een toegespitste, individuele benadering noodzakelijk is Nieuwe middelen, gericht op moleculaire mutaties, zullen in toenemende mate worden ingezet bij patiënten met AML Allogene SCT is de meest effectieve post-remissie behandeling met een gelijk graft-versus-leukemie effect in diverse subgroepen T-cel alloreactiviteit is actief onafhankelijk van de onderliggende AML De toepassing van allogene SCT bij een AML patiënt hangt af van AML risico, MRD status en risico voor transplantatiesterfte