Nieuwe middelen in acute lymfatische leukemie. Anita W Rijneveld Erasmus MC, Rotterdam

Transcriptie

1 Nieuwe middelen in acute lymfatische leukemie Anita W Rijneveld Erasmus MC, Rotterdam

2 EFS bij volwassenen 100% 80% RSR 60% 40% % 0% Years after diagnosis EFS; event free survival Dinmohamed, Szabo, Leukemia 2015

3 Overleving sterk verbeterd in < 40 jaar door kinderprotocollen Dinmohamed, Szabo, Leukemia 2015

4 Overleving sterk verbeterd in >40 jaar door allosct Dinmohamed, Szabo, Leukemia 2015

5 Reïnductie therapie > 12 mnd na behandeling: herhalen intensieve therapie < 12 mnd na behandeling: hoge dosis cytarabine > 2 de lijn: 30 40% bereikt CR N=609 1 ste recidief ALL Overleving < 10% Fielding, Blood 2007

6 Nieuwe behandelmogelijkheden Chemotherapie Doelgerichte therapie (oa. TKI, JAK2 remmers, proteosoomremmers, NOTCH1 remmers) Immunotherapie TKI; tyrosine kinase remmers

7 30 50% Portell, Leuk&Lymph 2014

8 Rituximab (R) verbetert overleving FU 2 jaar EFS + R: 66% R: 53% N =209, eerste lijn 40 jaar (18 59 jaar) R met kinderprotocol: x CR: 92/91% EFS; event free survival Maury, ASH 2015

9 > 90% Portell, Leuk&Lymph 2014

10 Inotuzumab ozogamicine (IO) in R/R B ALL studie fase n Populatie effectiviteit Kantarjian eenmalige dosis ORR 57%, OS 5 mnd Kantarjian 2013 Advani 2014 Jabbour Eenmalige dosis of wkl dosis ORR 58%, OS 7.3 mnd 2 35 Wkldosis ORR 66%, OS 7.4 mnd 2 35 Eenmalige dosis met minihyper CVD, incl. Rituximab 4x ORR 71%, OS 10 mnd R/R; recidief/refractair, Wkl; wekelijks

11 IO in R/R B ALL: ORR 58% Fase 2, 1 centrum, IO eenmalig (49)/wkl (41), 4 8 cycli N = 90 (36jr; 27% 2de lijn, 11% post allo SCT) ORR 58 % : MRD : 82%, geen correlatie met CD22 expressie Slechtere reponse: Ph+, MLL+, 3 lijnsbehandeling Bijwerkingen: Koorts en hypotensie na infusie: 40% (mild, reversibel) Leverenzymstoornissen: 25 % (mild, reversibel) 40% allosct: VOD 5/22 eenmalig, 1/14 wkl schema IO; inotuzumab ozogamicine, R/R; recidief/refractair, ORR; overall response rate, VOD; veno occlusive disease Kantarjian, Cancer 2013, Lancet Onc 2012

12 2 de lijn IO: evident beter 2 de lijns behandeling Med OS: 9.2 mnd 3 de lijns behandeling IO; inotuzumab ozogamicine Kantarjian, Cancer 2013, Lancet Onc 2012

13 Bereiken CR geeft langere overleving, maar MRD geen verschil CR; med OS 13.1 mnd MRD neg Kantarjian, Cancer 2013, Lancet Onc 2012

14 Minder bijwerkingen in wkl schema Wkl; wekelijks Kantarjian, Cancer 2013, Lancet Onc 2012

15 Conclusies IO in R/R B ALL ORR 58%, korte duur (mediaan 6,2 mnd) 40% gevolgd door allosct (normaal 17%) Wkl dosis: minder toxiciteit en even effectief R/R; recidief/refractair, Wkl; wekelijks Kantarjian, Lancet Onc 2012

16 > 90% Portell, Leuk&Lymph 2014

17

18 Blinatumomab studie fase n Populatie effectiviteit Locatelli /2 41 Recidief/refractair, kind en volwassenen 37% CR, ORR 44% Topp Recidief/refractair CR 69% Topp Recidief/refractair CR 43% Topp MRD positief 80% MRD negatief Gokbuget MRD positief (BLAST) 80% MRD negatief

19 Dosering blinatumomab Halfwaardetijd is 2 uur > continue infusie gedurende 4 wk Cytokine release beperken: Dexamethason prefase, indien > 50% blasten in het beenmerg dosis escalatie gedurende eerste cyclus (9 > 28 ug/dag)

20 Blinatumomab in R/R B ALL Fase 2, n=189, leeftijd: 39 jaar, 20% 2 de lijn, 34% post allosct ORR 43% RFS OS Med OS: 9 mnd R/R; recidief/refractair, allosct; allogene stamceltransplantatie Topp, Lancet Onc, 2015

21 Subgroepen CR 43% <50% blasten Topp, Lancet Onc, 2015

22 Bijwerkingen blinatumomab in R/R B ALL bijwerking Incidentie % (grd 3 4) koorts 60% (7%) hoofdpijn 34% Febriele neutropenie 28% (25%) hypokaliemie 24% (7%) obstipatie 21% anemie 20% (14%) Neurologische toxiciteit 52% (13%) Topp, Lancet Onc, 2015

23 Blinatumomab in MRD + B ALL Topp, JCO 2011/Blood 2012 Gokbuget, ASH 2015 n MRD negatief 20 80% % allosct N=116, 45 jaar (18 75), 35% CR2 CR en na 3 kuren: MRD 10 3 Response niet afh leeftijd, eerdere behandeling of MRD load Gokbuget, ASH 2015

24 RFS na blinatumomab 33 mnd FU RFS 61% n =20 RFS 65% n=9 allosct RFS: relapse free survival Topp, Blood 2012

25 Conclusies blinatumomab R/R B ALL: ORR 43%, korte duur (OS 9 mnd) MRD + B ALL: moleculaire response: 80% met RFS 60% Weinig bijwerkingen (koorts en neurologische toxiciteit) Response beter als < 50% blasten

26 Portell, Leuk&Lymph 2014

27

28 Chimere antigeen receptor op autologe CD8+ T cel

29 CD19 CART cellen in R/R B ALL n leeftijd CR (%) MRD neg (%) RFS (%) FU (mnd) Davilla 2014 Maude 2014 Lee Volwassen kind en volwassen 20 Kind en adolescent R/R; recidief/refractair

30 CD19 CART cellen in R/R B ALL ORR 90% Fase 1 2, N =30, 50% post allosct, 73% 2 de relapse ORR 90%, MRD : 81% 7/26 pt: recidief na CR, 3 pt (2wk 3mnd) na verlies CART cellen en 3 pt CD19 recidief N=18 allosct na CART cellen, geen GVHD EFS 67% OS 78% Maude, NEJM 2014

31 In vivo proliferatie van CART cellen Maude, NEJM 2014

32 Bijwerkingen CART cellen IL-6 bijwerking Incidentie % (grd 3 4) Cytokine release syndrome (CRS) 100% (30%) B cel aplasie 90% Neurologische toxiciteit (delier/afasie) 40% (selflimiting) % blast Anti IL 6 In 9 pt: allen hersteld Maude, NEJM 2014

33 Conclusies CD19 CART cellen in R/R B-ALL ORR: 90% EFS en OS: 67 en 78% (FU 6 mnd) Proliferatie CART cellen: immuunsurveillance CRS 30% ernstig: anti IL6 effectief Maude, NEJM 2014

34 Conclusies Eerste lijn Rituximab: overleving beter. UKALL eerstelijns studie volgt Niet geregistreerd voor B ALL IO: met mini hyper CVD in fase 1, > 60 jaar, MD Anderson volgt Blinatumomab: eerste lijn studies in opzet (HOVON/GRAAL)

35 Tweede lijn IO: Conclusies Fase 3 Inovate studie afwachten in 2017 (n=325) Blinatumomab: EMA goedkeuring voor R/R B ALL, NL richtlijn volgt MRD + pt: BLAST afwachten in 2016 TOWER studie, fase 3, (n=405) resultaten eind 2016 CART cellen: Veelbelovend, ook post allosct Bewerkelijk en weinig centra Studie binnenkort open in NL Overleg academisch centrum