Immunotherapie van kanker: Wat moet u als huisarts hiervan weten? John Haanen

Transcriptie

1 Immunotherapie van kanker: Wat moet u als huisarts hiervan weten? John Haanen

2 De kracht van eigen afweer

3 Immuuncel vernietigt bacteriën

4 Ons immuunsysteem is afgericht om ons te verdedigen tegen indringers van buiten: Virussen, bacteriën, schimmels maar ons eigen lichaam met rust te laten

5 Vraag: Kan een immuuncel ook kankercellen opruimen?

6 Vraag: Kan een immuuncel ook kankercellen opruimen? - Hoe ontstaat kanker? - Hoe herkent ons afweersysteem indringers?

7

8

9 UV straling induceert blijvende DNA schade

10 Melanoom

11 melanoomcellen T-lymfocyten

12 Vraag: Kan een immuuncel ook kankercellen opruimen? - Hoe ontstaat kanker? - Hoe herkent ons afweersysteem indringers?

13 Hoe helpen T cellen infecties te controleren? geïnfecteerde cel T cel

14 Hoe helpen T cellen infecties te controleren? geïnfecteerde cel T cel 1. Elke lichaamscel toont fragmentjes van cellulaire eiwitten in HLA moleculen, die als een presenteerblaadje dienen

15 Hoe helpen T cellen infecties te controleren? geïnfecteerde cel T cel 2. Het immuunsysteem produceert miljarden verschillende T cellen die ieder een unieke T celreceptor dragen

16 Hoe helpen T cellen infecties te controleren? geïnfecteerde cel T cel 3. Die T cellen die een fragment van een zelfeiwit herkennen worden verwijderd voordat ze in de bloedbaan komen

17 Hoe helpen T cellen infecties te controleren? geïnfecteerde cel T cel 4. Wat overblijft is een T cel immuunsysteem dat praktisch alles kan herkennen dat niet afkomstig is van een zelfeiwit, zoals eiwitfragmentjes van virale eiwitten

18 Hoe helpen T cellen infecties te controleren? geïnfecteerde cel T cel Presenteerblaadje Fragmentje van een vreemd eiwit 5. Als de T cel het vreemde fragmentje herkent, zal deze afwijkende cel worden gedood.

19 Een beperkt aantal vormen van kanker wordt veroorzaakt door virussen Humaan Papilloma Virus Baarmoederhalskanker Keelkanker Vulva, penis en anuskanker Epstein-Barr virus Ziekte van Hodgkin Neuskeelkanker Maagkanker Hepatitis B en C virus Leverkanker

20 Hoe herkent de T cel andere vormen van kanker? Als model gebruik ik het uitgezaaide melanoom Melanoom kent vele mutaties (gemiddeld de meest gemuteerde vorm van kanker) Maken de DNA mutaties melanoom zichtbaar voor het afweersysteem?

21 Twee voorbeelden van effectieve immuuntherapie 1. Behandeling met tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) 2. Behandeling met immunologische checkpoint remmers (anti-ctla4 en anti- PD1)

22 Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: TIL behandeling

23 Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: TIL behandeling Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) worden uit een uitzaaiing opgegroeid

24 Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: TIL behandeling Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) worden uit een uitzaaiing opgegroeid Rapid Expansion

25 Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: TIL behandeling Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) worden uit een uitzaaiing opgegroeid Rapid Expansion Infusie van TIL + IL-2-50% response rate in trials in multiple centers (US, Israel, DK, NL)

26 Patient N10TIL003: voortgaande CR > 4 jaar Voor TIL 3 wkn na TIL 8 wkn na TIL 12 wkn na TIL Patiënt had al 3 behandelingen voor uitgezaaid melanoom gehad Kreeg bijna afweercellen toegediend

27 Mutaties in het DNA leidt tot de productie van veranderde eiwitten, die tot ongecontroleerde celgroei kunnen leiden Chromosomen (46) Genoom Genen ( ) DNA (3 miljard basenparen) Eiwitten

28 Kunnen deze veranderde eiwitten worden herkend door het immuunsysteem als vreemd? Chromosomen (46) Genoom Genen ( ) DNA (3 miljard basenparen) Eiwitten

29 Pt 008: Complete remissie na TIL behandeling Een uitzaaiing werd verwijderd Isoleren van tumor cellen Isoleren van TIL Screnen van TIL voor T cellen specifiek voor deze vreemde eiwitfragmentjes Identificeren van tumor-specifieke mutaties Voorspellen of mutaties leiden tot eiwitfragmentjes die kunnen worden gepresenteerd door HLA moleculen

30 Herkenning van door DNA schade (UV licht) veranderde eiwitten in uitgezaaid melanoom TIL product 23%? 0.172% Groot deel van de TIL herkende door DNA schade veranderde eiwitfragmentjes in de melanoomcellen

31 Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: verwijderen van de rem

32 Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: verwijderen van de rem T cellen hebben een aantal natuurlijke remmen (immunologische checkpoints), die er voor moeten zorgen dat een afweerreactie niet uit de hand loopt Voorbeelden: CTLA4 en PD1 Geven een stop signaal aan het afweersysteem Nieuwe geneesmiddelen kunnen deze stopsignalen voorkomen Ipilimumab (verwijdert de CTLA4 rem) Nivolumab en pembrolizumab (verwijderen de PD1 rem)

33

34 Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: verwijderen van de rem

35 Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: verwijderen van de rem Larkin et al., NEJM 2015

36 Hebben kankers met veel mutaties meer kans om op immuuntherapie te reageren? Alexandrov et al, Nature 2013

37 Hebben kankers met veel mutaties meer kans om op immuuntherapie te reageren? Alexandrov et al, Nature 2013

38 Change From Baseline in Sum of Largest Diameter of Target Lesions (%) Change From Baseline in Sum of Largest Diameter of Target Lesions (%) Anti-PD1 (Pembrolizumab) Antitumor Activity Melanoma [1] (N = 411) KEYNOTE NSCLC [2] (N = 262) KEYNOTE HNSCC [3] (N = 61) KEYNOTE Urothelial Cancer [4] (N = 33) KEYNOTE Gastric Cancer [5] (N = 39) KEYNOTE TNBC [6] (N = 32) KEYNOTE chl [7] (N = 29) KEYNOTE Robert C, et al. Lancet. 2014;384: Garon EB, et al. ESMO LBA Chow LQ, et al. ESMO LBA O Donnell P, et al. ASCO GU Abstract Muro K, et al. ASCO GI Abstract Nanda R, et al. SABCS Abstract S Moskowitz C, et al. ASH Abstract 290.

39 Nivolumab: Overall survival in NSCLC (>1st lijnstherapie met cisplatin doublet) Nivolumab

40 Respons op immuuntherapie bij longkanker hangt samen met het aantal DNA veranderingen Aantal mutaties boven gemiddelde Aantal mutaties onder gemiddelde

41 6 maanden OS voordeel voor PD1 blokkade bij uitgezaaide nierkanker ivm huidige standaard Motzer et al., NEJM 2015

42

43 Zeer snelle complete remissie na combinatie immunotherapie met anti-ctla4 en anti-pd1

44 Auto-immune uveitis na anti-ctla-4 behandeling Na topicale behandeling

45 Immune related adverse events na anti- CTLA-4 mab behandeling colitis hypofysitis

46 Conclusies immuuntherapie van kanker Kanker wordt vaak wel herkend door het immuunsysteem Kanker veroorzaakt door virussen Kanker met veel DNA schade Melanoom Longkanker, blaaskanker, keelkanker. Immuuntherapie is de 4 e pijler van de antikankerbehandeling (naast chemotherapie, bestraling, en chirurgie) Immuuntherapie staat nog maar aan het begin..

47 (Science, Dec )