Chronische lymfatische leukemie. Mark-David Levin Afd. Interne geneeskunde Albert Schweitzer ziekenhuis Dordrecht

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Chronische lymfatische leukemie. Mark-David Levin Afd. Interne geneeskunde Albert Schweitzer ziekenhuis Dordrecht"

Fien van Wijk
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Chronische lymfatische leukemie Mark-David Levin Afd. Interne geneeskunde Albert Schweitzer ziekenhuis Dordrecht

2 Chronische lymfatische leukemie 1. Wat is CLL? 2. Biologie nieuwe inzichten 3. Prognostische factoren 4. Behandeling Jongere vs oudere patiënt Eerste behandeling 5. Nieuwe behandelingen 6. Nieuwe HOVON studies

3 1. Wat is CLL? wat is CLL?

4 beenmerg plaatjes witte bloedcellen rode bloedcellen antistof producerende cel milt en lymfekier (oksel, liezen, hals, etc) geheugen cel CLL

5 CLL: epidemiologie CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld geen bekende risicofactoren soms voorkomend in families (niet overerfbaar) Nederland: nieuwe patiënten per jaar voornamelijk op oudere leeftijd

soms voorkomend in families (niet overerfbaar) Nederland:

6 CLL: klinische verschijnselen geen symptomen: %!! vergrote lymfeklieren (meestal pijnloos) vergrote milt (lever) moe, transpireren, gewichtsverlies wel te behandelen; moeilijk te genezen

7 diagnose CLL CLL: diagnose 1. morfologie CD19 CD20 CD23 CD5 2. immunofenotypering 3. vergrote lymfklieren, lever en milt

8 CLL: complicaties Onafhankelijk stadium ziekte: Auto-immuunfenomenen, mn afbraak rode bloedcellen en/of plaatjes bloedarmoede en/of bloedingen Verlaagde weerstand; vatbaarder voor infecties Afhankelijk stadium ziekte Verdringing normale bloedaanmaak beenmerg Tekort rode bloedcellen bloedarmoede Verlaagd aantal bloedplaatjes bloedingsneiging Afname normale witte bloedcellen mn bacteriële infecties

Afhankelijk stadium ziekte Verdringing normale bloedaanmaak beenmerg Tekort rode bloedcellen

9 2. Nieuwe inzichten in biologie Afwijkingen in de CLL cellen CLL en de omgeving Onderzoek wereldwijd o.a. AMC / ASZ / ErasmusMC

10 normaal MBL CLL

11 Biologische imago van CLL drastisch veranderd in 5 jaar Autonoom groeiende cel Bijna geen deling Ziekte vooral actief in bloed Zonder support lang in leven Groei sterk afhankelijk andere cellen Deling vindt plaats in klieren en milt Relatief kort leven in bloed

Zonder support lang in leven Groei sterk afhankelijk andere

14 Signalering in de cel

15 Verandering in stimuli - Immuunmodulatie Lenalidomide Stimulus Receptor blokkade - Antistoffen Rituximab Obinutuzumab Signaal remming - Kinase remmers Dasatinib Idelalisib Ibrutinib Celdood eiwit remming - Small molecules ABT199 receptor Signalen in de cel Celdood remmende eiwitten Al deze middelen nog in test fase of net geregistreerd

Idelalisib Ibrutinib Celdood eiwit remming - Small molecules ABT199 receptor

16 3. prognostische factoren wat is CLL?

17 CLL: beloop Klinische beloop zeer wisselend: 30% zeer langdurig ziektevrij 5 10 jaar rustig beloop Daarna toenemende ziekte activiteit 15 % agressieve ziekte

18 Rai Binet 0 lymfocytose I II III IV lymfadenopathie spleno- en /of hepatomegalie anemie trombocytopenie A B C 2 stations 3 stations anemie/ trombocytopenie (Blood 1975) (Cancer 1981)

19 Nieuwere prognostische factoren 1. IgV H mutatie status CD38 expressie Zap70 expressie 2. Cytogenetica / chromosoom afwijkingen

20 CD38 snellere progressie lagere levensverwachting BCR ongemuteerd BCR gemuteerd tragere progressie hogere levensverwachting

21 Zijn prognostische factoren van belang? In grote studies (>500 patiënten) progressie van CLL significant verschillend NIET te vertalen naar de individuele patiënt Tot op heden geen aanwijzing verschillend beleid bij beide groepen buiten studieverband GEEN meerwaarde prognostische factoren

22 Uitzondering: chromosoom 11 en 17 Chemotherapie p53 celdood Cel blijft in leven afwijkingen komen in 5% voor bij diagnose maar loopt snel op bij opeenvolgende behandelingen geen verschil in beleid chromosoom afwijkingen bij stellen diagnose meest chemotherapie niet werkzaam als afwijking chromosoom 11 chromosoom 17 Chemo minder effectief; nieuwe middelen effectiever (nieuwe HOVON richtlijn) Chromosoomonderzoek wenselijk voor start 1ste behandeling Noodzakelijk voor vervolgbehandelingen

23 4. behandeling wat is CLL?

24 behandeling Behandeling Wanneer behandelen Hoe behandelen onder de 65 jaar boven de 65 jaar / niet fit

25 Wanneer moet je behandelen? Is wait and see verantwoord?

26 Behandeling Resulteert afwachten in een slechtere overlevingskans? NEE : 5 studies waarin werd aangetoond dat wait en see net zo goed is als direct starten met chloorambucil (± prednison)

27 W W (watchful waiting) W W (worryful waiting)

28 CLL: indicaties voor behandeling Behandeling van CLL in een vroeg stadium verbetert de overleving niet!! wait and see Alleen therapie indien: Gevorderd stadium bij diagnose Actieve ziekte: snelle toename CLL in bloed (> 50 % in 2 maanden) (snelle) toename grootte klieren, milt of lever Tekorten normale bloedcellen Bezwaren door klieren Ontstaan Ziekte-gerelateerde symptomen Auto-immuun afwijkingen van het bloed (niet reagerend op standaard behandeling)

29 Welke therapie? A. Fit / <65 jaar wat is CLL?

30 Combi chemotherapie in tabletvorm in combinatie met anti-cd20 (FCR) Rituximab complete remissions (%) overall response (%) Chlorambucil Fludarabine FC FCR Gemiddeld 5 jaar ziektevrij

31 CLL8: FC versus FC-R (GCLLSG) N=817 gem leeftijd 61 FC CR 22% ORR 80% FCR CR 44% ORR 90% 64.9 vs 44.7% HR PFS OS 87.2 vs 82.5% HR Hallek et al Lancet 2010

32 Hoe recidief na FCR bij hoog risico patiënten uit te stellen? HOVON121 / GCLLSG-M1 Deel van patienten kortdurend ziektevrij na FCR Te herkennen aan minimaal residuale ziekte MRD Lenalidomide vs placebo onderhoud na 6 x FCR

33 Verandering in stimuli -Imids Lenalidomide Receptor blokkade Stimulus receptor Signaal remming Signalen in de cel Celdood remmende eiwitten Celdood eiwit remming

34 Welke therapie? B. minder wat is fit CLL? / 65 jaar

35 Ouderen?

36 Behandeling behandeling oudere van of de niet oudere fitte patient patië Standaard behandeling: Chloorambucil / leukeran Pro Makkelijk toedienen Weinig bijwerkingen Geleidelijke daling cellen Con Werking uitsluitend partieel Ziektevrij tot 1,5 jaar Uitkomsten nieuwe studie: Chloorambucil + antistof Vaker complete responsen Verbeterde ziektevrije duur Verbeterde overleving? Hoe nog verder te verbeteren?

37 Ouderen CLL11 Goede et al ASCO 2013, EHA 2013

38 Ouderen CLL11 Goede et al ASCO 2013, EHA 2013

39 CLL11 progressie vrije overleving Goede et al ASCO 2013, EHA 2013

40 Hovon 109 Combinatie 3 middelen met elk geringe toxiciteit: Tabletvorm lichte chemotherapie (CHL) Rituximab Tabletvorm lenalidomide HOVON 109 eerste deel: fase 1 tweede deel: fase 2 30 centra in Nederland

41 5. Nieuwe behandelingen wat is CLL?

42 Modulatie stimuli - o.a. lenalidomide Receptoren - antistoffen Stimulus receptoren Remming signalering - kinase remmers Signaal transductie Blokkade effectoren - small molecules Effector paden

43 Rationale for kinase inhibitors BCR TNF-R / TLR ACP196 LYN BTK PI3-K Ibrutinib idelalisib NF-κB/mTOR SURVIVAL APOPTOSIS

44 Byrd, NEJM 2013 Woyach JA, NEJM 2014

45 RESONATE trial: Ibrutinib vs Ofatumumab in R/R CLL Progression-free and Overall Survival. Byrd.NEJM 2014

46 Furman. NEJM 2014

47 Ibrutinib / (Idelalisib) 0 ALC R/R single agent SPD R/R single agent ALC TN single agent -10 SPD TN single agent Cycles Cycles Median Percent Change From Baseline Screen Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Cycle 4 Cycle 5 Cycle 6 Cycle 7 Cycle 8 Cycle 9 Cycle 10 Cycle 11 Screen Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Cycle 4 Cycle 5 Cycle 6 Cycle 7 Cycle 8 Cycle 9 Cycle 10 Cycle 11 Courtesy S O Brien

48 PFS per prognostic subgroup >40% relapse 21 months

49 Modulatie stimuli - o.a. lenalidomide Receptoren - antistoffen Stimulus receptoren Remming signalering - kinase remmers Signaal transductie Blokkade effectoren - small molecules Effector paden

50 NOVEL AGENTS: targeting specific pathways in CLL Chemo RT stress BCR TNF-R / TLR ATM/p53 LYN BTK PI3-K Ibrutinib Idelalisib Bh3-only BCL2 GDC-0199 NF-κB/mTOR Caspases SURVIVAL APOPTOSIS

51 GDC-0199: Preliminary data: activity in R/R CLL; severe TLS Phase 1/2 study in R/R lymphoma s and CLL Souers, Nature Med 2013 Seymour; Courtesy Genentech

52 LN size Novel HOVON study: B+R vs GDC0199+R in relapsed CLL

53 5. Nieuw HOVON studies wat is CLL?

54 Nieuwe HOVON studie Samen met Deutsche studiengruppe Nordic R-FC R-Venetoclax (ABT-199) G-Venetoclax G-Venetoclax-Ibrutinib > 1000 patiënten

55 Modulatie stimuli Stimulus Receptoren - Antistoffen Obinutuzumab Remming signalering - Kinase remmers Ibrutinib receptoren Signaal transductie Blokkade effectoren - Small molecules ABT199 Effector paden

56 Nieuwe HOVON studie Non-fit patients Gerandomiseerde fase 2 studie 25 centra in NL Risico Venetoclax: tumorlysis Debulking: 2 x Oblinutuzumab Inductiebehandeling: 12 x G-Venetoclax Randomisatie: 12 x Venetoclax onderhoud 12 x MRD-gestuurd Venetoclax onderhoud

57 Modulatie stimuli Stimulus Receptoren - Antistoffen Obinutuzumab Remming signalering receptoren Signaal transductie Blokkade effectoren - Small molecules ABT199 Effector paden

58 Nieuwe HOVON associated relapse studie ACE-CL-006 studie ACP-196 vs Ibrutinib Patiënten met recidief CLL en slechte prognostische markers: 17p-deletie 11q-deletie ACP-196 specifieker dan Ibrutinib: Goed of slecht?

59 Modulatie stimuli Stimulus Receptoren receptoren Remming signalering - Kinase remmers Ibrutinib ACP-196 Blokkade effectoren Signaal transductie Effector paden

60 Dank HOVON CLL-werkgroep Stichting ORAS Arnon Kater

Vergelijkbare documenten

Chronische lymfatische leukemie Arnon Kater

Chronische lymfatische leukemie Arnon Kater http://www.lymmcare.nl/ CLL Epidemiologie Prognostische factoren Biologie en targeted therapy Huidige behandeling en studies CLL: epidemiologie CLL is de meest