De ziekte van Waldenström: nieuwe behandelingsmogelijkheden. Marie José Kersten Internist-hematoloog AMC, Amsterdam

Transcriptie

1 De ziekte van Waldenström: nieuwe behandelingsmogelijkheden Marie José Kersten Internist-hematoloog AMC, Amsterdam

2 De ziekte van Waldenström Inleiding: klachten, ziekteverschijnselen, complicaties Standaardbehandeling Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling

3 De ziekte van Waldenström: hoe vaak komt het voor en bij wie? 1944: 1e beschrijving 60% man Mediane leeftijd 63 jaar <1% is bij diagnose <40 jaar Nederland: nieuwe patiënten per jaar (USA 1500) Geen bekende risicoverhogende of verlagende factoren Soms familiair (MW of andere B cel tumor, geen reden tot screening)

4 De ziekte van Waldenström: definitie WHO: lymfoplasmocytoid lymfoom met Mproteine Engels: Waldenstrom s macroglobulinemia Maar IgM Mproteine ook bij MGUS, multipel myeloom, andere non-hodgkin lymfomen Dus alleen MW als: 1. Beenmerg: lymfoplasmocytoide cellen 2. Serum: paraproteine IgM 3. Als ook klinische verschijnselen: symptomatisch

5 Immuunglobulines/M-proteine immuunglobulines M-proteine IgA, IgG IgM, macroglobuline IgM vs M-proteine

6 Wat zijn nou eigenlijk normale waarden? Eiwit IgM: g/l IgG: 7-16 g/l IgA: g/l M-proteine: 0 g/l (niet aantoonbaar) Bloedbeeld Hemoglobine: >7.5/>8 mmol/l Leukocyten: 4-12x10 9 /l Granulocyten: Voorwaarden voor 40-60% starten van nieuwe leukocyten kuur i.h.a.: Trombocyten: Leukocyten > x (granulocyten 9 /l > 1.5) Trombocyten > 100

7 IgM MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance) vs MW 1-4% volwassenen heeft paraproteine Daarvan is 20% van het IgM type IgM MGUS: IgM lager dan 30 g/l Geen anemie, grote lever/milt/lymfeklieren <10% infiltratie beenmerg Na 15 jaar heeft 9% van deze patienten MW en 7% M.Kahler/CLL/ander NHL sluimerende M. Waldenström: wel criteria MW maar geen klinische verschijnselen Symptomatische M. Waldenström

8 Ziekte van Waldenström: Lymfoom of ziekte van Kahler? Overeenkomsten met NHL Type B cel Type M-proteine Vergrote lymfklieren vergrote lever/milt Overeenkomsten/ verschillen met ziekte van Kahler Beiden M-proteine, hyperviscositeit Echter geen bothaarden MM meestal IgG/A, vaak nierproblemen NB à w.b. Soms behandeling ingewikkeld: profiteert IgM Mproteine MW van en ontwikkelingen bothaarden zowel à M. op Waldenström gebied van NHL of als ziekte op gebied van Kahler? van MM!

9 CD20 Expressie tijdens B-cel ontwikkeling Beenmerg Bloed, lymfklieren Pluripotente stamcel Lymphatische stamcel Pre-B cel B cel Geactiv. B cel CD 20 l Plasmacel

10 De ziekte van Waldenström: ziekteverschijnselen Vaak diagnose bij toeval Zeer sluimerend begin Symptomen t.g.v. tumoractiviteit: Moeheid Nachtzweten, koorts afvallen Vergrote lymfklieren (15-30%) Vergrote lever/milt (15-30%)

11 De ziekte van Waldenström: ziekteverschijnselen T.g.v. het IgM M-proteine: Hyperviscositeit hartfalen Hoofdpijn, duizelig, wazig zien, suf Bloedingsneiging Bloedafbraak t.g.v. koude agglutininen Cryoglobuline (Raynaud, huidzweren) Complicaties: Infecties (vaak luchtwegen) Neuropathie Amyloidose (hart, nier, andere organen) Huidafwijkingen

12 Stadiëring M.Waldenström: IPSS-WM Gebaseerd op risicofactoren: Leeftijd ( 65 jaar) B2microglobuline 3 mg/l IgM gehalte 70 g/l Hemoglobine gehalte 7 mmol/l trombocyten ( 100) Andere prognostische factoren: albumine ( 35), vergrote lever/milt

13 M.Waldenström: IPSS-WM Laag Interm Hoog Levensverwachting Laag: 0-1 risicofactor, (nog) behalve niet heel leeftijd veel veranderd Als Intermediate: het mis gaat: 2 risicofactoren doodsoorzaak of vaak leeftijd infectie >65 jaar of Hoog: 3 of meer algehele risicofactoren achteruitgang

14 Behandeling MW

15 Behandeling ziekte van Waldenstrom anno 2012 (richtlijn NTVH!) Geen curatieve opties Geen klachten/verschijnselen: wait and see Als behandeling geindiceerd: afhankelijk van Leeftijd Fitheid (andere aandoeningen) Beenmergfunctie (lage trombo s/leuko s) Hoogte IgM gehalte (flare!) Snelle controle nodig? Stamcelsparend? Bijwerkingen (neuropathie, transformatie, MDS)

16 Wait and See beleid bij indolent NHL/MW Gecontroleerd wachten tot behandeling nodig is Want eerder met therapie beginnen geeft geen langere overleving Vroege en late bijwerkingen behandeling kunnen kwaliteit van leven verminderen Het betekent zeker niet dat er geen behandelingsmogelijkheden zijn!! Wordt afgeschaft als er curatieve mogelijkheden zijn en/of betere voorspelling van ziektebeloop

17 Redenen om met behandeling te beginnen (internationale criteria) Alleen behandelen bij klachten/symptomen Niet o.b.v. IgM gehalte alleen! Bedreiging van belangrijke organen Ernstige onderdrukking beenmerg (bloedarmoede) Ernstige neuropathie Hyperviscositeitsverschijnselen (IgM >50) Snelle toename, overgang agressief lymfoom (transformatie) Andere IgM-gerelateerde klachten (bv bloedafbraak)

18 Behandeling anno 2012 ziekte van Waldenstrom 1 e lijn: Immunochemotherapie bv. R-C(V)P, DRC Beperkte tumorlast en/of niet fit, hoge leeftijd: chlorambucil of rituximab monotherapie Hyperviscositeit: plasmaferese (en immunochemo) Behandeling amyloidose: stilleggen M-proteine produktie; experimenteel: anti-sap antistoffen, CHPHC 2 e lijn en verder: afhankelijk van middelen gebruikt in 1 e lijn en respons daarop Veel nieuwe en veelbelovende middelen! Geen enkel middel geregistreerd voor MW Meer studies nodig, m.n. gerandomiseerde!!!

19 Ziekteverschijnselen vs complicaties behandeling Verdroogd hoornvlies: waarschijnlijk t.g.v. behandeling Conditie en kans op complicaties behandeling Invloed kuur (bv FCR) op verschijnselen van syndroom van Sjogren?

20 Belangrijke organisaties onderzoek MW IWMF: International Waldenstrom s Macroglobulinemia Foundation ( International Workshops on WM: sinds 2000, elke 2 jaar (augustus 2012: USA) EMN: European Myeloma Network WMCTG: WM clinical trials group (USA) HOVON: (Nederland/België) LLPC: Lunenburg Lymphoma Phase I/II consortium

21 Nieuwe behandelingsmogelijkheden: achtergrond Nieuwe chemotherapie Nieuwe antistoffen gericht tegen andere eiwitten op de WM cel gekoppeld aan radioisotoop of chemotherapeuticum Interactie met de omgeving (mestcellen) Beter begrip van wat er in de lymfoomcel mis gaat (signalering)

22 R-bendamustine vs R-CHOP in indolent NHL (Rummel) Fase III, FL (55%), MCL (18%), WM, MZL, SLL WM: 8%, 41 patienten Primaire eindpunt: niet slechter dan R-CHOP 513 (van 549) evalueerbare pts, mediane lft 64 jr 6 x R-CHOP 21 6 x B-R 28 Bendamustine 90 mg/m2 d1,2

23 Bendamustine minder bijwerkingen (mn niet kaal, minder neuropathie, minder infecties) dan CHOP

24 Werkingsmechanismen van antistoffen CD20 B-cell Killer Leukocyte RES CD20 Nieuwe antistoffen: - opvolgers van rituximab (Mabthera) apoptose - Andere doelwitten - Radioimmunotherapie - Antistof-cytostaticum conjugaat (ADC) radionuclide cytostaticum Complement

25 Bortezomib Thalidomide lenalidomide Thalidomide lenalidomide Chemotherapie Bortezomib Steroiden imids

26 Thalidomide en lenalidomide Thalidomide (25% respons) Bijwerkingen m.n. neuropathie, obstipatie trombose Meer effectief i.c.m. dexamethason Combinatie met rituximab Lenalidomide (Revlimid) krachtigere opvolger van thalidomide M.n. beenmergsuppressie; minder neuropathie Wel trombose risico (Ascal) Bij MW ernstige bloedarmoede!!! Pomalidomide

27 Normale celdeling Celdood Tumorgroei

28 Korte inleiding moleculaire biologie. Chromosoomafwijking Moleculaire afwijking

29 Centraal: NFkB activatie à proliferatie Remming celdood

30 MW: 90% MYD88 mutatie (Treon ASH 2012)

31 Bortezomib/Velcade (remt o.a. NFkB activatie) Ervaring bij M. Waldenstrom: Nog vrij beperkt Lijkt effectief en werkt snel meer studies nodig Bijwerkingen Beenmergsuppressie, bloedplaatjes neuropathie Infecties, diarree meer effectief i.c.m. Dexamethason Opvolgers bortezomib: carfilzomib, MLN9708

32 EMN studievoorstel: DRC vs B-DRC Fase III, WM, 1e lijn Indicatie voor behandeling Geen ernstige andere aandoeningen Standaardarm: DRC (dexa, rituximab, cyclofosfamide) Experimentele arm: DRC + bortezomib Deelname o.a. Duitsland, Griekenland, Italië, Spanje, Frankrijk, UK, Scandinavië, NL HOVON Sponsor EMN (European Myeloma Network) 6 x DRC 21 6x B-DRC 21

33 LLPC Doel: nieuwe middelen ook in NL sneller in studieverband inzetten voor patienten met NHL Samenwerkingsverband AMC, VUMC, ErasmusMC, AVL, UMC Groningen

34 Nieuwe studies: ook geschikt voor ouderen?

35 Nieuwe middelen (experimenteel)

36 Toekomst Targeted therapy Behandeling aangepast aan patiënt