Multipel Myeloom; Diagnose, behandeling en de consequenties daarvan. Esther de Waal Medisch Centrum Leeuwarden 1 november 2014

Transcriptie

1 Multipel Myeloom; Diagnose, behandeling en de consequenties daarvan Esther de Waal Medisch Centrum Leeuwarden 1 november 2014

2 Indeling Introductie Wat is het multipel myeloom Hoe stel je de diagnose Behandeling Huidige behandeling Ontwikkeling en vooruitzichten Bijwerkingen Nadelen van de behandeling

3 Eerst beschreven patiënt 1844, dr Solly Sarah Newbury, 39 jarige vrouw Botpijn en vermoeidheid

4 Multipel myeloom/ziekte van Kahler Dr. Otto Kahler, beschrijft een casus van een patiënt met MM

5 Wat is MM? Kwaadaardige woekering van plasmacellen in het beenmerg Plasmacellen komen normaal voor in het lichaam Plasmacellen zijn rijpe B-cellen (witte bloedcellen) Maken antistoffen

6

7

8 Teveel Plasmacellen

9 Plasmacellen maken Immuunglobulinen Antistoffen heten immuunglobulinen Zware keten Lichte keten Bij MM wordt er 1 type immuunglobulinen gemaakt M-proteïne

10 Hoe vaak komt het voor? Ongeveer 4,5 per inwoners in Nederland 700 nieuwe patiënten per jaar

11 Het ontstaan.. Kyle NEJM 2004

12 Symptomen van MM Botpijn a.g.v. aantasting van de botten Botbreuken Bloedarmoede, vermoeidheid Infecties Verhoogd calcium (dorst, misselijk, obstipatie, verwardheid) Nierfunctieverslechtering

13 Wat moet er gebeuren om de diagnose te stellen. Bloedonderzoek M-proteïne, vrije lichten keten (VLK) Bloedbeeld Calcium Nierfunctie (β 2 -microglobuline en albumine) Beenmergonderzoek Aantal plasmacellen (Genetica) 24 uurs urine Bence Jones eiwitten Skeletstatus (botfoto s) Bot laesies

14 Skeletstatus Terpos JCO 2011

15 Gelelectroforese (m-proteine)

16

17 Verhoogd M-proteïne MGUS M- proteïne < 30 g/l Asymptoma.sch myeloom M- proteïne > 30 g/l en/ of Symptoma.sch myeloom M- proteïne Beenmerg: < 10% plasmacellen Beenmerg > 10% plasmacellen Beenmerg: klonale (dezelfde) plasmacellen Geen andere problemen Geen andere problemen Myeloma gerelateerde orgaan of weefselschade (CRAB)

18 Wanneer behandelen: CRAB C: Verhoogd calcium R: Nierfunctieverslechtering A: Bloedarmoede B: Botlaesies

19 Hoe kan je behandelen? IMiDs Thalidomide Lenalidomide (Pomalidomide) Steroide Dexamethason Prednison Chemotherapie Melfalan Cyclofosfamide Stamceltransplantatie Proteasoom remmer Bortezomib (Carfilzomib) (Ixazomib) (Daratumumab) (Panobinostat)

20 Geschiedenis van de behandeling Melfalan Melfalan + steroïde ASCT Rhubarb pil Infuus Orange peel Cyclofosfamide Carmus.ne

21 Stamceltransplantatie Child NEJM 2003

22 Geschiedenis van de behandeling Nabije Toekomst Melfalan Rhubarb pil Infuus Orange peel Melfalan + steroïde Cyclofosfamide Carmus.ne ASCT Thalidomide Bortezomib Lenalidomide Carfilizomib Ixazomib Pomalidomide Daratumumab Panobinostat

23 Werkingsmechanisme Thalidomide Lenalidomide Bortezomib Thalidomide Lenalidomide Bortezomib Chemotherapie Corticosteroïden Bortez/lena/thal. Thalidomide Lenalidomide Bortezomib Thalidomide Lenalidomide Kyle NEJM 2004

24 Daratumumab Daratumumab = anti CD38 CD38

25 Repeat/REP Lenalidomide Prednison Cyclofosfamide MPV Melfalan Prednison Bortezomib Carthadex Carfilzomib Thalidomide Dexamethason REMM studie Bortezomib Cyclofosfamide (oraal) Dexamethason VCD Bortezomib Cyclofosfamide Dexamethason Bortezomib Daratumumab Dexamethason

26 Kristinsson et al. Leukemia 2014

27 Huidige behandeling Nieuwe patiënt met MM Stamceltransplantatie Geen Stamceltransplantatie HOVON 95 = dicht 4 x VCD ASCT HOVON 131

28 Onderzoek Wat is de beste inductiebehandeling? Obv risicoprofiel? De vraag is nu wanneer de stamceltransplantatie moet plaatsvinden (HOVON 95) Bij de eerste behandeling? Bij recidief? Moet er onderhoud worden gegeven? Aan wie? Hoelang?

29 HOVON 95 Sonneveld NTvH 2010

30 HOVON 131 Bortezomib Thalidomide Dexamethason +/- Daratumumab Helft onderhoud met daratumumab

31 Stamceltransplantatie met eigen cellen. Chemotherapie Chemotherapie Chemotherapie hoog Stamcellen verzamelen Teruggaven Vriezer

32 Huidige behandeling Nieuwe patiënt met MM Stamceltransplantatie Geen Stamceltransplantatie HOVON x MPV HOVON 126

33 Vroeger Melfalan/prednison Toevoeging van novel agent = effectief Palumbo Lancet 2006

34 VISTA San Miquel NEJM 2008

35 HOVON 123 > 75 jaar MPV in aangepaste dosering Onderzoek naar wie kan welke behandeling verdragen

36 HOVON 126 Geen transplantatie, < 75 jaar Ixazomib Thalidomide Dexamethason Helft gaat door met onderhoud

37 Huidige behandeling bij recidief Recidief MM Studie HOVON 114 Combinaties: Bortezomib Lenalidomide Thalidomide Dexamethason Endoxan Melfalan Bij goede respons Tweede ASCT

38 Recidief studies HOVON 114 (recidief uit de HV 95) Bortezomib/dex of Lenalidomide/dex +/- Daratumumab REPEAT studie (lenalidomide, endoxan, prednison) Stratus studie (pomalidomide, dexametahson) Etc.

39 Bisfosfonaten (botinfuus) Remmen de osteoclast % patiënten met botproblemen Later optreden botproblemen Iv bisfosfonaten beter dan pillen 30 mg APD elke maand voor 2 jaar

40 Bijwerkingen van de Behandeling. Welke prijs moet je betalen.

41 Thalidomide Trombose Antistolling (aspirine of fraxiparine) Neuropathie Dosering aanpassen Thalidomide is een slaapmiddel, dus s avonds innemen

42 Bortezomib Beenmergremming Bloedbeeld vervolgen Zo nodig dosering aanpassen Neuropathie Dosering aanpassen 1 x week schema Subcutaan (onder de huid) Herpes infecties Zelitrex

43 Begin tenen en vingers Tintelingen Doofgevoel Neuropathie Belangrijkste behandeling Aanpassen van de dosering (Subcutaan) Andere behandeling Pijnstilling, mn gabapentine (neurotin), pregabaline (lyrica) Morfine

44 Lenalidomide Beenmergremming Bloedbeeld vervolgen Zo nodig dosis aanpassen Trombose Antistolling (aspirine of fraxiparine) Verlaging van dexamethason Tweede maligniteit

45 Nabije toekomst Nieuwe middelen Pomalidomide Broertje van Thalidomide en Lenalidomide Carfilzomib en Ixazomib Broertjes van Bortezomib Daratumumab en Elotuzumab Antistof tegen de plasmacel Panobinostat Veranderingen in de eiwitproductie Combinaties van verschillende middelen waarin ze elkaar kunnen versterken

46 Behandeling van MM patiënten Inductie schema voor ASCT ASCT Consolidatie na ASCT Onderhoud Response? Schema, - 3 middelen? - 4 middelen? Welke middelen Verdeling in Risicostrateficatie? Bij nieuwe MM of in de relaps setting? Zinvol? Wanneer? Waarmee? Zinvol? Bij wie? Bijwerkingen? Hoelang

47 Conclusie Laatste jaren hoop bereikt op gebied van MM behandeling. Duidelijke verbetering in de overleving zichtbaar Maar we zijn er nog lang niet Onderzoek blijft erg belangrijk

48 Vragen Als Kahler terugkomt is dat dan dezelfde soort als de eerste keer? Of kan het ook een andere soort Kahler zijn? Het is dezelfde soort (qua m-proteine) alleen zien we wel dat het MM zich ontwikkeld. Bv niet meer gevoelig is voor bepaalde medicatie. Soms zie je ook dat het op een gegeven moment geen m-proteine meer gaat maken. Ik gebruik 2 x per week DEXAMETHASON 20 mg. Ik ben daar erg opgefokt van en de dagen daarna voel ik me soms niet lekker. Ik heb er hartkloppingen van en een rood hoofd. Is dat normaal bij het gebruik van deze pillen? Ja. Dexamethason (en prednison) kan een erg gejaagd gevoel geven.

49 Vragen Wat is er te doen aan neuropathie? Zie eerdere dia s. Soms kan neuroloog meekijken. Heeft het zin vit. B te gebruiken bij PN? Zo ja welke? Alleen als vitb12 een rol speelt bij de neuropathie. Meestal is dit niet het geval. Waarom geen voorlichting vooraf bij start chemo? Wel voorlichting vooraf en op tijd dosis verlagen

50 Vragen Waar kan ik terecht voor vragen m.b.t. de combinatie hartfalen en multipel myeloom, aangezien bijwerkingen een grote rol speelden bij de chemokuur die ik heb gehad. Geen duidelijke relatie MM en hartfalen. Hartfalen kan ontstaan door chemotherapie (mn adriamycine maar we gebruiken dit nu nog weinig en geen hoge dosis) Bij amyloidose, het stapelen van eiwitten in de organen. Kan ook stapeling van eiwitten in het hart voorkomen, dit kan hartfalen veroorzaken. Hartfalen kan natuurlijk ook los van de MM ontstaan zijn, door bv een hartinfarct. Antwoord: Reden van hartfalen? Vragen stellen aan behandeld cardioloog en hematoloog.

51 Vragen Sinds mijn SCT binnen HOVON 65 met Bortezomib heb ik een CR. Zou er sprake van genezing kunnen zijn of blijft een 4 maandelijkse controle wenselijk/noodzakelijk? Dit is een heel mooi resultaat. Tot nu toe wordt er niet gesproken over genezen van MM. Ik zou elke 4 maanden op controle blijven gaan. In sommige families komt MM meer voor. Is er inmiddels wat meer bekend over erfelijkheid? Nee. We kunnen daarvoor niks testen. Welke maatregelen moeten worden genomen bij reizen? Boerenverstand! MM maakt je iets infectiegevoeliger en behandeling natuurlijk ook. Denk om voedsel. Vaccinaties mogen bijna allemaal, alleen oppassen met levende vaccins (Goed voor laten lichten door GGD). Geniet van de reis.

52 Vragen Is MM inmiddels een chronische ziekte te noemen? De overleving is aan het verbeteren, zeker de afgelopen 10 jaar met de introductie van nieuwe middelen, maar we kunnen MM nog steeds niet genezen. Des te meer actieve middelen er komen des te langer kunnen we het MM rustig houden. Het lijkt alsof patiënten steeds jonger worden? Dat is volgens mij niet het geval. Gemiddelde leeftijd is 69 jaar. Is er een relatie tussen MM en voeding? Nee, niet bij mij bekend.

53 Vragen Is er een relatie tussen overmatige straling en MM? Nee niet hier in de westerse wereld. Is vaccineren tegen peumococcen een optie? Niet standaard. Wel als de milt eruit. Wordt onderzoek gedaan naar oorzaken? Ja er wordt nu mn veel gekeken op DNA niveau. Waar zitten de afwijkingen die de ziekte veroorzaken? Wat sturen die aan? Hoe kan dit behandeld worden? In studies wordt vaak gevraagd om extra beenmerg materiaal.

54

55 Donk Leukemia 2011

56 Morgan Toekomst.

57

58

59 Palumbo nejm 2011

60 Palumbo nejm 2011

61 thalidomide 1960: slaapmiddel maar blijkt ook goed te werken tegen ochtendmisselijkheid. 1961: terotegene effecten. 1994: Anti angiogenese effect. 1997: Barlogie geeft thalidomide aan MM pt.

62 HOVON 87 Sonneveld NTvH 2010

63 HOVON 86 Sonneveld NTvH 2010

64 Donor stamceltransplantatie Positief effect Graft-versus-tumor effect medicijnen Patiënt afstoting Graft-versus-host effect Negatief effect Donor

65 Stamceltransplantatie met donor cellen. Internationale studie laten wisselende uitkomsten zien. Kan overwogen worden bij recidief ziekte. Studie: Verbeteren van graft vs myeloma effect. Verminderen van graft vs host ziekte. Welke patiënten groep heeft meest baat bij deze transplantatie.

66 Allogene stamceltransplantatie In studie verband worden toegepast. HOVON gaat nieuwe studie opzetten, HOVON 108. Patiënten met een recidief ziekte. Proberen graft vs myeloma effect te verbeteren. Effect van onderhoud van Bortezomib en Lenalidomide na een allogene stamceltransplantatie.

67 Toekomst muziek Vorinostat en panobinostat (HDAC remmers). Epigenetische veranderingen. Signaal overdracht te remmen (manier waarop cellen met elkaar praten ). Specifieke antistoffen, gericht tegen bv receptoren op de MM cel. Elotuzumab CS1. Daratumumab CD38. Combinaties van verschillende middelen waarin ze elkaar kunnen versterken.

68 ISS stadium. Stadium β2-m (mg/l) Albumine (g/l) Mediane overleving (maanden) I < m II geen stadium I of III 44 m III m MM patiënten. Greip JCO 2005

69 Onderhoud. Richtlijn behandeling plasmacelaandoeningen anno 2010: Myeloom werkgroep: Onderhoudsbehandeling thalidomide. Thalidomide onderhoud kan overwogen worden zowel bij jongere als bij ouderen patiënten die niet minimaal een VGPR bereiken, gedurende max 12 maanden, 1 dd 50 mg. Sonneveld NTvH 2010

70 Thalidomide maintenance Thalidomide maintenance laat verbetering zien. Mn bij patiënten < VGPR. Cave neurotoxiciteit. Moreau JCO 2011

71 Onderhoud. Richtlijn behandeling plasmacelaandoeningen anno 2010: Myeloom werkgroep: Onderhoudsbehandeling thalidomide. Thalidomide onderhoud kan overwogen worden zowel bij jongere als bij ouderen patiënten die niet minimaal een VGPR bereiken, gedurende 12 maanden, 1 dd 50 mg. Sonneveld NTvH 2010

72 Lenalidomide maintenance Franse en Amerikaanse studie laten verbetering zien van de progressie vrije overleving met Lenalidomide onderhoud. De vraag is of dit ook geldt voor de overleving.

73 REMM Bortezomib Cyclofosfamide Dexamethason 6 cycli Remissie inductie Bortezomib 1 x 2 weken Cyclofosfamide dagelijks Onderhoud