Een abnormale eiwitelectroforese: wat nu? J. Lemmens 21/5/2019

Transcriptie

1 & Een abnormale eiwitelectroforese: wat nu? J. Lemmens 21/5/2019 1

2 Abnormale piek in het eiwitprofiel Albumine, A1: antitrypsine/orosmucoid, A2: macroglobuline, haptoglobine, ceruloplasm B: transferrine, hemopexine C3, Gammaglobulines

3 Is elke Ig-stijging kwaadaardig? Infecties! Goedaardige Ig ziekten: Ig monoclonale piek (MGUS), bij jonge ptn steeds laten investigeren Koude agglutinine ziekte Hepatitis C- cryoglobuline Niet- goedaardige Ig ziekten: Monoclonale gammopathie met renale significantie (MGRS) AL-amyloïdose Heavy-chain disease Extraskeletaal plasmocytoom Solitair plasmocytoom Smoldering myeloma / Multipel myeloom of Kahler Andere Non-Hodgkin lymfomen Waldenström

4

5 MGUS Aanwezigheid van stabiel paraproteïne in serum (of urine) zonder Kahler, Waldenström, amyloïdose, NHL Mediane leeftijd is 66 jaar, incidentie 1% op 50 j, 5% boven 80 j Risico op transformatie naar maligniteit groeit met de tijd: 1,5% per jaar, 15% per 10 jaar, 30% per j. 1/10 evolueert binnen de 8 jaar, ¼ pas na 25 jaar Iets verhoogd risico op infecties en thrombosen

6 Monoclonal component MGUS/SMM/MM: diagnostic criteria Monoclonal Gammopathy of uncertain significance (MGUS) < 3 g/dl serum AND Smoldering Multiple Myeloma (SMM) 3 g/dl serum AND/OR Multiple Myeloma Present (serum/urine) AND Bone Marrow Plasma Cells (%) < 10% AND 10-60% AND > 10% AND Myeloma defining-event Absent Absent Present Rajkumar SV. Lancet Oncology 2014

7 MGUS: diagnostische criteria Monoclonale piek < 3 g/dl Urinair paraproteïne: minimaal of afwezig BM plasmacellen: < 10% No CRAB hypercalcemie Renal damage Anemia Bone disease

8 MGUS: risico op evolutie Risico factor: Normale kappa/lambda verhouding (0,26-1,65) IgG paraproteïne Paraproteïne <1,5 g/dl Risico score: 20 j progressie risico: 0 abnl 5 % 1 abnl 21 % 2 abnl 37 % 3 abnl 58 % Rajkumar et al., Lancet Oncology 2014

9 MGUS: therapie Geen! (evt infectie- en thrombosepreventie?) Wel 6-maandelijks opvolgen Bloed Urine Ook maandelijks RX skelet Nieuw beenmergonderzoek bij vaststelling evolutie naar Kahler

10 & MGRS Renale schade zonder criteria myeloma Therapie noodzakelijk om nierftie te beschermen Snellere progressie naar myeloma (x 5 ivm MGUS) Risico op progressie/1j 10%, (1% bij MGUS) Impact op overleving vnl bij aantasting nierftie (gestegen creatinine)

11 & MGRS Bij 1,5% van de MGUS ptn M/V 60/40 IgG 46%, IgM 25%, IgA 7%, light chain 21% Bij 27% is amyloïdose geassocieerd, bij 21% light chain depositie, 18% membranoproliferatieve GP, 9% membraneuze GP

12

13

14

15 & 15

16 16

17 Casus: MR 11/2016: MGUS IgG kappa (M-piek 3.2g/L, kappa 75mg/L k/l ratio 5.7) MRI full spine negatief. Nierftie normaal, geen proteïnurie 9/2018: licht verminderde nierfunctie. Nierbiopsie (dd 22/10/2018) Beeld is best passend bij een proliferatieve glomerulonefritis met gemaskeerde monoclonale deposities (IgG kappa). Elektronenmicroscopie toont geen dense deposities. Aanvullend IH: positief voor kappa Botbiopt: Beperkt beoordeelbaar. normocellulair merg met trilineaire hematopoiese. geen opvallende dysplasie. toegenomen aantal plasmacellen met vermoedelijk kappa lichte keten immuunglobuline expressierestrictie. Beenmergonderzoek: microscopisch 5% plasmacellen, flowcytometrisch: Aanwezigheid van 0,5% monoclonale plasmacellen. Deze zijn CD45-, CD38++, CD138+, CD19-, CD56+ en cykappa+. Advies Prof dr M. Delforge hematologie UZ Leuven: Omdat de lichte ketens (FLC) een duidelijk stijgende trend vertonen, er een zeer sterk vermoeden is van een causale relatie tussen deze FLC en de achteruitgang van de nierfunctie, de nierschade meestal onomkeerbaar is (zeker bij langer wachten), de voorgestelde behandeling in principe niet geassocieerd is met een hoog risico op ernstige nevenwerkingen, voorstel R/Velcadecyclo-dexa (VCD) voor 3-4 cycli 20/11/2018: start VCD. Reevaluatie na vier cycli: VGPR, later CR. stamcelaferese (na G-CSF stimulatie only, zonder cyclofosfamide): 4.2 x 10*6/kg in 4 fracties. Ziektestatus voor transplantatie: complete remissie 28/3/2019: autologe stamceltransplantatie (MEL 140mg/m²) (2.1x10*6/kg CD34+ stamcellen)

18 Casus: MR 25/3/ /8/2018 Hemoglobine - 11,4-12,2 g/dl 13,3-17,6 Erythrocyten - 3,72-3,87 milj/mm3 4,20-5,90 Hematocriet - 35,4-35,7 % 39,0-51,0 Leucocyten 5,3 7,0 x1000/mm3 3,3-9,3 Trombocyten x1000/mm Ureum mg/dl Creatinine + 1,27 + 1,31 mg/dl 0,73-1,18 egfr - 58(7) - 56(8) ml/min/1,73m2 > 60 Urinezuur + 6,9 + 7,7 mg/dl 3,5-6,0 Totaal eiwit g/l Calcium 2,43 2,40 mmol/l 2,10-2,55 IgA - 0,55 1,24 g/l 0,63-4,84 IgG 5,46 11,7 g/l 5,40-18,22 IgM 0,22 0,47 g/l 0,22-2,40 Eiwitelektroforese Forese beoordeling geen abn f. Vrije Kappa lichte ketens x 14, ,00 mg/l 3,30-19,40 Vrije Lambda lichte keten x 9,96 18,60 mg/l 5,71-26,30 Kappa/lambda vrij x 1, ,774 ratio 0,260-1,650

19 Casus: MR 25/3/ /08/2018 Urine Onderzoek Urine: Biochemie Eenmalig staal urine. Volume 2680 ml Collectieperiode 24 uur Eiwit <0,07 + 0,38 g/l <0,14 Eiwit/dag <0,19 g/dag <0,30 Microalbumine 25 mg/l Microalbumine/dag + 67 mg/dag < 30 Urine: Immuno-elektroforese Polyvalent antiserum. Tubulaire eiwitten neg Albumine pos Alfa-2 macroglobuline neg IgG neg IgA neg IgM neg Gebonden en vrije Kappa neg Gebonden en vrije Lambda neg Besluit Immuuntypering glom(12) M-piek % k(13) %

20 & Smoldering Myeloma Asymptomatische staat tussen MGUS en myeloma. Risico op evolutie naar myeloma: 10%/jaar. Biologisch heterogeen: low risk <> ultra high risk. Effect van type Ig, hoogte Ig, aanwezigheid light chains in urine of K/L, # beenmergplasmacellen, focaal botletsel (MRI), cytogenetica

21 & Smoldering Myeloma

22 Monoclonal component MGUS/SMM/MM: diagnostic criteria Monoclonal Gammopathy of uncertain significance (MGUS) < 3 g/dl serum AND Smoldering Multiple Myeloma (SMM) 3 g/dl serum AND/OR Multiple Myeloma Present (serum/urine) AND Bone Marrow Plasma Cells (%) < 10% AND 10-60% AND > 10% AND Myeloma defining-event Absent Absent Present Rajkumar SV. Lancet Oncology 2014

23 Mayo Clinic model Risk factors: M-protein 3 g/dl 10% BM plasma cells FLC ratio <0.125 or >8

24 60% plasma cells in bone marrow biopsies - Ultra-high risk SMM - Biomarker validated in two independent series 1,2 634 pts 21 pts In these patients (3,2%), median TTP was 7m and 95% of them progressed to symptomatic MM within 2y 1 1. Rajkumar SV et al. N Engl J Med 2011; 365:

25 Free-Light Chain (FLC) ratio Ultra-high risk SMM - Biomarker validated in three independent series 1-3 TTP: 15 m TTP: 55 m 1. Rajkumar SV et al. N Engl J Med 2011; 365: Kastritis E, et al. Leukemia Apr;27(4):947-53

26 Progression-free survival >1 focal lesion by MRI - Ultra-high risk SMM - Biomarker validated in two independent series 1, > 1 Median TTP: NR Median TTP: NR Log-rank P <.001 Median TTP: 13 m Median TTP: 13 months Time 2 Since MRI 0Treatment 2 (months) 4 0 or 1 FL More than 1 FL Hillengass J, et al. J Clin Oncol 2010;28: Kastritis E, et al. Leukemia Apr;27(4):947-53

27 Del(17p), t(4;14), and +1q21 predict progression from smoldering to symptomatic MM (n=248) del(17p13), t(4;14), +1q21 showed significant impact on TTP All pts TTP 4.9 years +1q21 versus no gain of 1q years 5.3 years del(17p13) versus no del(17p13) 2.7 versus 4.9 years t(4;14) versus no t(4;14) 2.9 versus 5.2 years HD versus NHD 3.9 versus 5.7 years P Multivariate analysis: t(4;14), +1q21, HD, reduction of uninvolved immunoglobulins and risk score defined by Kyle et al. as independent factors for adverse outcome Neben et al. JCO 2013; October 21 Epub ahead of print Conclusion: specific chromosomal aberrations drive transition from

28 Gene Expression Profiling of purified CD138+ tumor cells in SMM (n: 105) The validated 70-gene model (GEP-70) identified SMM patients with GEP70>-0.26 with a 51% of progression risk at 2 yrs. A gene signature derived from 4 genes at an optimal binary cut-point of 9.28, identified 14 patients (13%) with a 2-year therapy risk of 85.7% Dhodapkar MV et al. Blood 2013 Khan RC et al. Haematologica 2015

29 Treatment required MGUS INDOLENT SYMPTOMATIC MRI > 1 lesions 60% plasma cells FLC ratio > 100

30 N Engl J Med 369;5 august 1, 2013

31 119 patients high-risk SMM Induction 9 cycles (28 days) Treatment (n = 57) Lenalidomide 25 mg/d, 21/28 Dexamethasone 20 mg D1-D4 et D12-D15 Control (n = 61) No treatment Maintenance (up to 2 years) Lenalidomide 10 mg/d, 21/28 In case of asymptomatic biologic progression No treatment Until symptomatic disease

32

33 Smoldering Multiple Myeloma Smoldering MM Stratification according to the risk of progression Low/Intermediate risk High risk Ultra high risk Follow-up as MGUS Close follow-up Candidates to clinical trials to better know the disease Multiple Myeloma

34 Myeloma: criteria

35 & Take home message Paraproteïne verdient een kritische blik. MGUS opvolging: denk aan de urine! MGRS vereist een onmiddellijke actie. Smoldering myeloma met hoogrisico-kenmerken: te beschouwen als myeloma en onmiddellijk behandelen!