How I treat: Refractair Multipel Myeloom

Transcriptie

1

2 How I treat: Refractair Multipel Myeloom Prof. dr. G.M.J. Bos moderator Dr. Esther de Waal Dr. Annemiek Broijl

3 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: Esther de Waal Medisch Centrum Leeuwarden Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Janssen en Novartis Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:

4 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: Annemiek Broijl Erasmus MC Kankerinstituut Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Amgen, Celgene, Janssen, BMS Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:

5 Situaties uit de praktijk Recidief of progressie, wanneer behandelen? 1 e Progressie/ recidief Progressie/ recidief gedurende lenalidomide onderhoud Recidief bij de oudere/frail patient Progressie/ recidief na daratumab Progressie/ recidief na 2 e en verdere lijns behandeling

6 Situaties uit de praktijk Recidief of progressie, wanneer behandelen? 1 e Progressie/ recidief Progressie/ recidief gedurende lenalidomide onderhoud Recidief bij de oudere/frail patient Progressie/ recidief na daratumab Progressie/ recidief na 2 e en verdere lijns behandeling

7 Casus 65 jarige man 2013 MM IgGkappa wv VCD 4 x gevolgd door ASCT nadien CR 2018 recidief met oplopend M-prot 18 g/l, overige labwaarden (kreat, ca, alb, hb, L, T, normaal) Zou je nu behandelen? Welke informatie mis je?

8 Aanvullende informatie Snelheid stijging M-protein Initiële presentatie Ossale laesies Nierfunctiestoornissen hyperca CT skelet/mri FISH bij diagnose

9 Recidief/progressie MM Recidief (na CR) Opnieuw M-protein/VLK; Nieuwe lytische botafwijkingen of plasmacytomen of toename van bestaande laesies; Hypercalciëmie Progressie (bij patiënten niet in CR) > 25% toename ( 5 g/l M-protein, 200mg/l Bence Jones, 100mg/l SFLC) Behandelen Klinisch relevant (CRAB criteria) Op 2 meetmomenten Verdubbeling van het M-protein in 2 maanden Toename involved VLK met 200 mg/l Toename M-protein van 10 g/l Toename van de BJ 500 mg per 24 uur

10 Diagnostiek Beenmerg bij recidief? Studieverband CT-skelet bij verdenking op progressie of recidief van de ziekte geadviseerd eenmaal per jaar beeldvorming te verrichten om progressie van de ziekte uit te sluiten en laesies die zouden kunnen leiden tot een fractuur te detecteren HOVON richtlijn 2011 Diagnostiek bij Multipel Myeloom; de rol van beeldvorming, chromosoomanalyse en multiflowcytometrie. Kumar et al International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncology

11 Normaal recidief Casus 62 jarige man 2011 MM wv VCD 4 x gevolgd door ASCT nadien CR 2018 recidief met verdubbeling m-protein 10 g/l naar 20 g/l in 2 maanden en ook dalend Hb Wat te doen?

12 Normaal recidief Casus 62 jarige man 1. VCD gevolgd door HDM 2. Rd gevolgd door HDM 3. KRD gevolgd door HDM 4. VTD gevolgd door HDM 5. DaRd gevolgd door HDM

13 Normaal recidief Casus 62 jarige man 1. VCD gevolgd door HDM 2. Rd gevolgd door HDM 3. KRD gevolgd door HDM 4. VTD gevolgd door HDM 5. DaRd gevolgd door HDM

14 Overwegingen bij recidief Ziekte Type progressie: klinisch vs biochemisch Tijdsinterval tot aan progressie FISH: t(4;14, del17p, t(14;16) Extramedullaire ziekte Agressieve ziekte bij presentatie (hyperca, Nierfalen) Patient Leeftijd Co-morbiditeit Performance status Frailty index Wens en sociale situatie patiënt Behandeling > Eerder HDM/ASCT Eerder Bortezomib en response of refractair Eerder Lenalidomide en response of refractair Aantal eerdere lijnen therapie Toxiciteit op eerdere therapie Voorkeur voor orale of IV therapie

15 Vragen voor de toekomst Gaan we ook inductie geven met daratumumab, bv DaRd Ga je dan nadien onderhoud geven met lena? Met dara? Of combinatie? Wat is de rol van de tweede HDM

16 Rol van 2 e HDM/ASCT

17 Richtlijn MM werkgroep Patiënten die in aanmerking komen voor een (tweede) autologe stamceltransplantatie Ptn die nog geen HDM hebben gehad HDM te geven een tweede autologe stamceltransplantatie te overwegen bij een responsduur van minimaal 24 maanden na de eerste transplantatie Respons duur na tweede ASCT is korter dan na eerste versus respons duur met drie drug regimen is lang HOVON myeloom werkgroep Richtlijn

18 HDM/ASCT bij recidief (richtlijn 2017MM): 1 gerandomiseerde studie (UK, ) Gelijke inductie (PAD) 26 al transplantaat aanwezig 110 nog verzamelen (30 niet gelukt) HDM (200 mg/m2)/asct vs. cyclofosfamide oraal 400 mg/m2 wekelijks 12 weken lang Gerandomiseerde studies volgen, echter geen studies die HDM/ASCT met alleen chemo vergelijken Cook et al. Lancet oncol,2016

19 Welke inductie behandeling kies je voor een (tweede) autologe stamceltransplantatie? VCD VTD (V)RD? Initiële inductiebehandeling PI gevoelig Lena gevoelig = Verleden tenminste VGPR? VCD VTD KRD Len dex KRD Re-inductie behandeling, 4 cycli 2 e HDM/ASCT HOVON myeloom werkgroep Richtlijn

20 Induction regimens VGPR and CR rate with selected regimens Depth of respo nse Safety 1. Kay EK Et al, Leukemia 2015, 2. Cavo M, et al Blood 2012, 3Rosinol. L et al ASH 2017,

21 Conclusie: HDM/ASCT bij 1 e recidief Een transplantatie wordt alleen herhaald mits patiënten tenminste 24 maanden (en zelf 36 maanden bij lenalidomide onderhoud) profijt hebben gehad van hun transplantaat In richtlijn wordt een tweede HDM/ASCT als mogelijkheid gesteld Voordeel voor pt is dat behandeling stopt na HDM/ASCT, dus blijft een mogelijkheid voor pt met bijv adherence problemen/reistijd Wel lena onderhoud geven bij ptn die nog geen lena onderhoud heeft gehad Echter nu Daratumumab met len/dex of bor/dex wordt vergoed verdwijnt de 2 e HDM/ASCT meer naar de achtergrond

22 Vervolg casus Casus 64 jarige man 2011 MM wv VCD 4 x gevolgd door ASCT nadien CR 2016 recidief met oplopend m-protein 18 gr-l en ook dalend Hb wv 4 x len-dex gevolgd door ASCT geen lena onderhoud 2018 recidief met ossale laesies Wat nu?

23 Beleid 1. REP schema 2. KRd 3. DaRd 4. DaBordex 5. Rd 6. IRd

24 1. REP schema 2. KRd 3. DaRd 4. DaBordex 5. Rd 6. IRd

25 Bahlis et al. ASH Abstract 1996.

26 POLLUX: DaraRd vs Rd Subgroup analysis

27 CASTOR: DaraVd vs Vd Updated efficacy PFS mnd, vs 7.2 mnd Mateos et al. ASH Abstract 3270.

28 Progression-free survival (investigator assessed) ASPIRE: KRd vs Rd Overall survival Median follow-up (PFS): 48.8 (KRd) vs 48.0 (Rd) months Median follow-up (OS): 67.1 months Siegel DS, et al. J Clin Oncol 2018;36(8):

29 ENDEAVOR: Kd vs Vd Progression-free survival 1 Overall survival 2 Median OS (95% CI), months Kd 47.6 (42.5 NE) Vd 40.0 ( ) Median follow-up: (PFS) 11.9 (Kd) vs 11.1 (Vd) months Median follow-up: (OS) 37.5 (Kd) vs 36.9 (Vd) months 1. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol 2016;17:27 38; 2. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol 2017;18(10):

30 Double vs triple Agent Naam HR No CR rate % Mediane PFS mndn Len based Carfilzomib KRd vs Rd Elotuzumab Erd vs Rd Ixazomib Ird vs Rd Daratumumab DaRd vs Rd Bor Based Panobinostat PVD vs VD Elotuzumab EVD vs VD Daratumumab davd vs VD Mediane OS Aspire 0, vs vs ,1 mndn 48,3 vs 40, Eloquent 0, vs vs Tourmaline 0, vs 39 Plus VGPR 20.6 vs Pollux 0, vs 21 NR vs 17,5 2 25,4 Panorama ,6 vs 15, vs 26 Plus VGPR 11,9 vs 8 40,3 vs 35,8 6,5 9,7 vs 6,9 2 jaars 73 vs 66% Follow up mdn 15,9 Castor 0, ,2 vs 9 16,7 vs 7,2 3 19,4 Harousseau Blood aug Siegel JCO mrt Spencer Haematologica Sept Dimopoulus Haematologica Dec 2018

31 Adverse events ASPIRE COMBINATION GRADE 3 / 4 (%) Rd + Carfilzomib HYPERTENSION (4) CARDIAC FAILURE (4) ACUTE RENAL FAILURE (3) ELOQUENT TOURMALINE POLLUX Rd + Elotuzumab Rd + Ixazomib Rd + Daratumumab INFUSION REACTION (1) RASH (5) INFUSION REACTION (5) 31

32 Situaties uit de praktijk Recidief of progressie, wanneer behandelen? 1 e Progressie/ recidief Progressie/ recidief gedurende lenalidomide onderhoud Recidief bij de oudere/frail patient Progressie/ recidief na daratumab Progressie/ recidief na 2 e en verdere lijns behandeling

33 Snel recidief + lena-onderhoud Casus, 38-jarige man IgG lambda, normale cytogenetica 4x VTD waarna VGPR en HDM met ASCT, waarna persisterend VGPR 1 jaar later: biochemische progressie onder lenalidomide onderhoud, vervolgens verdubbeling M-protein in 2 maanden tijd

34 Behandeling? 1. Len stoppen, len weer toevoegen als backbone in triplet 2 e lijn 2. Len stoppen, len/dex niet toevoegen als backbone in triplet 2 e lijn, bor/dex als backbone 3. Len ophogen, dexamethason erbij

35 NVvH, richtlijn MM 2018

36 ENDEAVOR: Progression free survival benefit in ITT population versus prior-len subgroup Proportion Surviving Without Progression PFS* 1 Kd (n=46 5) Vd (n=46 4) mpfs, mos HR (95% CI) 0.53 ( ) P-value < PFS (months) PFS by subgroup 1,2 HR=0.53; p< HR=0.69 p= HR=n/a Vd Kd N=465N=464 N=177N=177 N=122N=113 No. at risk Months From Randomisation Kd ITT Prior LEN LEN refractory Vd *Median follow-up was 19.4 months in the Kd group and 17.7 months in the Vd group; Prior LEN and LEN-refractory: Cut-off date November 10, 2014; Median follow-up: 11.9 months Kd. ITT, intent-to-treat. 1. Siegel DS, et al. Haematologica 2017; abstract P333 (presented at EHA 2017); 2. Moreau P, et al. Leukemia 2017;31:

37 CASTOR: Progression free survival benefit in ITT population versus prior-len subgroup Updated PFS ITT* 1 PFS by subgroup 2 % Surviving Without Progression DVd (n=25 1) Vd (n=24 7) mpfs, mos HR (95% CI) 0.32 ( ) p value < DV d PFS (months) HR=0.32; p< HR=0.36 p< No. at risk Months Vd Dvd V d N=247 N=251 N=60 N=45 ITT LEN refractory as last prior line *Median follow-up: 26.9 months; LEN-refractory as last prior line: Cut-off date: June 30, 2016; Median follow-up: 13 months. 1. Spencer A, et al. Blood 2017;130:3145; 2. Chanan-Khan AA, et al. Blood 2016;128:22: abstract 3313 (presented at ASH 2016).

38 After LEN exposure: Median PFS of ITT population versus LEN-refractory subgroup (RRMM Phase 3, 1-3 prior lines) ASPIRE* (KRd arm) 1,2 ENDEAVOR (Kd arm) 1,3 CASTOR (DVd arm) 4, mos 11.3 mos 17.6 mos 16.7 mos 8.6 mos 9.3 mos n=396 n=29 n=464 n=113 n=251 n=45 ITT Population LEN-refractory Subgroup ITT Population LEN-refractory Subgroup ITT Population LEN-refractory Subgroup *Not refractory as last prior line; Refractory as last prior line. Direct comparisons between studies are not intended. Patient populations and study designs differ. 1. Siegel DS, et al. Haematologica 2017; abstract P333 (presented at EHA 2017); 2. Stewart AK, et al. N Engl J Med 2015;372: (supplementary appendix); 3. Moreau P, et al. Leukemia 2017;31: ; 4. Spencer A, et al. Blood 2017;130:3145; 45 Chanan-Khan AA, et al. Blood 2016;128:22: abstract 3313 (presented at ASH 2016).

39 Wat als de laatste lijn behandeling bortezomib is, of refractair op bortezomib

40 NVvH, richtlijn MM 2018

41 ASPIRE: KRd vs Rd > Subgroups Subgroup KRd Rd no. of patients OS HR (95% CI) PFS HR (95% CI) Number of prior regimens Treatment prior to first relapse Bortezomib 93 Transplant 88 Any prior bortezomib Yes 261 No 135 Disease nonresponsive to bortezomib Yes No Favors KRd Favors Rd Favors KRd Favors Rd Median OS was 11.4 months longer for KRd versus Rd in pts who had received one prior line of therapy; 47.3 v 35.9 months; HR, 0.81 Median OS was improved by 12 months with KRd versus Rd in those with prior bortezomib exposure; 45.9 v 33.9months; HR, 0.82 High-risk cytogenetics: Median OS, 36 months in both arms

42 TOURMALINE-MM1: IRd vs Placebo-Rd Progression-free survival Probability of progression-free survival Log-rank test p=0.01 Hazard ratio (95% CI): 0.74 (0.59, 0.94) Number of events: IRd 129; placebo-rd 157 Median PFS: IRd: 20.6 months Placebo-Rd: 14.7 months Time from randomization (months) Number of patients at risk: IRd Placebo-Rd Median follow-up: 14.8 months for IRd and 14.6 months for placebo-rd Moreau P et al. N Engl J Med 2016;374(17):

43 TOURMALINE-MM1: IRd vs Placebo-Rd Progression-free survival Moreau P et al. N Engl J Med 2016;374(17):

44 Retreatment using the same drug classes Kd vs Vd (ENDEAVOR) Prior Bort: progression-free survival Proportion surviving without progression Kd (N=96) Vd (N = 101) Median PFS, mo HR (Kd/Vd) (95% ( ) CI) P value (1-sided) Months from randomization PFS, progression-free survival; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; d, low-dose dexamethasone; K,carfilzomib; V, bort, bortezomib. Mateos MV et al. Presented at ASH 2017 (Abstract 1840), poster presentation.

45 DVd vs Vd (CASTOR) Prior Bort (1 prior line): progression-free survival PFS, progression-free survival; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; d, low-dose dexamethasone; D, daratumumab; K, carfilzomib; V, bort, bortezomib. Mateos M-V, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), poster presentation. Spencer A, et al. Presented at ASH 2017 (Abstract 3145), poster presentation.

46 Once weekly (70 mg/m2) versus twice weekly /(27mg/m2) carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study Moreau et al: Lancet oncol, 2018

47 A.R.R.O.W Moreau et al: Lancet oncol, 2018

48 A.R.R.O.W: subgroup analyse once weekly vs twice weekly Moreau et al: Lancet oncol, 2018

49 Situaties uit de praktijk Recidief of progressie, wanneer behandelen? 1 e Progressie/ recidief Progressie/ recidief gedurende lenalidomide onderhoud Recidief bij de oudere/frail patient Progressie/ recidief na daratumab Progressie/ recidief na 2 e en verdere lijns behandeling

50 Casus recidief bij oudere vrouw 78 jaar 2015 MM met milde nierfunctiestoornissen behandeld met MPV, m-prot gedaald van 35 gr/l naar 1,5 gr/li, VLK van 3500 naar recidief met snel stijgen van VLK van 120 naar 1100, Hb, ca geen afwijkingen, CT-skelet geen afwijkingen, nierfunctie stabiel creat 120, klaring 55 ml/min

51 Beleid 1. REP schema 2. KRD 3. DaRd 4. DaVD 5. Rd 6. IRd

52 Beleid 1. REP schema 2. KRD 3. DaRd 4. DaVD 5. Rd 6. IRd

53 Recidief bij ptn niet in aanmerking voor ASCT Oudere MPV Len/dex Lena gevoelig PI gevoelig Dara len dex Len/dex REP Ixa/len/dex Dara bort dex Bort endoxan/ dex KRD/KD HOVON myeloom werkgroep Richtlijn

54 Casus recidief bij oudere vrouw 85 jaar 2015 MM met milde nierfunctiestoornissen behandeld met MPV, m-prot gedaald van 35 gr/l naar 1,5 gr/li, VLK van 3500 naar recidief met snel stijgen van VLK van 120 naar 1100, Hb, ca geen afwijkingen, CT-skelet geen afwijkingen, nierfunctie stabiel creat 120, klaring 55 ml/min

55 Beleid 1. REP schema 2. KRD 3. DaRd 4. DaVD 5. Rd 6. IRd

56 PFS en OS bij lenalidomide-refractaire MM patienten behandelt met REP (REPEAT studie) PFS 12.1 mnd OS 29 mnd Inger S. Nijhof et al. Blood 2016;128:

57 TOURMALINE-MM1: IRd vs Placebo-Rd Progression-free survival Moreau P et al. N Engl J Med 2016;374(17):

58 POLLUX: DaraRd vs Rd Subgroup analysis Dimopoulos et al. N Engl J Med 2016;375:

59 Castor PFS: Subgroup Analysis HR (95% CI) HR (95% CI) Age Prior bortezomib tx <65 years 0.44 (0.28, 0.68) Yes 0.46 (0.32, 0.66) 65 ISS staging 0.35 (0.22, 0.57) No Prior IMiD 0.25 (0.13, 0.47) I 0.25 (0.13, 0.48) Yes 0.38 (0.27, 0.55) II 0.37 (0.23, 0.61) No 0.50 (0.24, 1.04) III 0.55 (0.31, 0.98) Refractory to IMiD Prior lines of tx Yes 0.50 (0.31, 0.80) (0.18, 0.52) No 0.32 (0.18, 0.59) (0.28, 0.89) Refractory to last line of prior tx (0.31, 1.41) Yes 0.42 (0.25, 0.70) > (0.20, 1.16) No 0.38 (0.25, 0.59) Prior ASCT Renal function (baseline CrCl) Yes No 0.38 (0.26, 0.57) 0.34 (0.19, 0.59) >60 ml/min 60 ml/min 0.30 (0.20, 0.44) 0.55 (0.30, 1.02) Favor DVd Favor VD Favor DVd Favor VD Tx, treatment; CrCl, creatinine clearance. Palumbo A, et al. N Engl J Med 2016;375:754-66

60 Situaties uit de praktijk Recidief of progressie, wanneer behandelen? 1 e Progressie/ recidief Progressie/ recidief gedurende lenalidomide onderhoud Recidief bij de oudere/frail patient Progressie/ recidief na daratumab Progressie/ recidief na 2 e en verdere lijns behandeling

61 78 jarige patient met dara-len/dex met progressieve ziekte Hoe nu verder?

62 Recidief na daratumumab Feiten: Daratumumab blijft nog 6 maanden in lichaam aanwezig na staken daratumumab. Subsequente middelen gestart binnen deze 6 maanden kunnen dus als combinatietherapie worden gezien Omdat daratumumab weinig bijwerkingen heeft, kunnen patiënten vervolg therapieën ook goed verdragen Patiënten met RRMM profiteren van opnieuw behandeling met IMiDs en Pis volgend op daratumumab behandeling

63 Efficacy of retreatment with immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors following daratumumab monotherapy in relapsed and refractory multiple myeloma patients, single center, retrospective studie Oostvoegels et al. British Journal of Haematology, 183, 1: 60-67,

64 Efficacy of retreatment with immunomodulatory drugs following daratumumab monotherapy in relapsed and refractory multiple myeloma patients Efficacy of retreatment with proteasome inhibitors following daratumumab monotherapy in relapsed and refractory multiple myeloma patients Oostvogels et al. British Journal of Haematology, 183, 1: 60-67

65 In Sirius/ GEN501 trial N = 107 patients for whom data on subsequent therapies were available dexamethasone (58%), pomalidomide (34%), cyclophosphamide (32%), carfilzomib (28%), bortezomib (24%), and lenalidomide (16%). In the pooled population, 125 patients were refractory to bortezomib before being treated with daratumumab. Of 31 patients who were re-treated with bortezomib-based regimens, 9 (29%) responded to re-treatment on the basis of investigator assessment Usmani et al, Blood :37-44

66 Situaties uit de praktijk Recidief of progressie, wanneer behandelen? 1 e Progressie/ recidief Progressie/ recidief gedurende lenalidomide onderhoud Recidief bij de oudere/frail patient Progressie/ recidief na daratumab Progressie/ recidief na 2 e en verdere lijns behandeling

67 69 jarige man 2010 MM IgGkappa met evidente anemie wv VCD gevolgd door HDM 2013 progressie ziekte met wederom anemie wv VTD gevolgd door tweede HDM 2016 progressie wv len/dex na 18 mndn gestaakt maar 2018 wederom progressie wv KRD na 2,5 kuur duidelijk progressie

68 Pomdex vs PomCycloDex PFS Pomdex PomCycloDex Cyclophosphamide : 400 mg oral D1, D8, D15 Baz RC, et al. Blood May 26;127(21):2561-8

69 Bortezomib en lenalidomide refractair recidief REPEAT studie Pomalidomide, combineren met endoxan staken indien er a. na 2, 3 of 4 kuren sprake is van progressieve ziekte b. na 4 kuren stabiele ziekte is zonder klinische verbetering c. indien er na 6 kuren minder dan partiele respons is zonder klinische verbetering Klin studies