73e NVVO dag Multipel Myeloom moleculaire diagnose, prognose en behandeling (basale aspecten)

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "73e NVVO dag Multipel Myeloom moleculaire diagnose, prognose en behandeling (basale aspecten)"

Martha Marcella Devos
7 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 73e NVVO dag Multipel Myeloom moleculaire diagnose, prognose en behandeling (basale aspecten) Dr. A. Broijl, hematoloog ErasmusMC Kankerinstituut

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen / Zie hieronder Bedrijfsnamen Celgene/ Amgen

CYCLIN D1 CYCLIN D2 CYCLIN D3 OTHER HYPERDIPLOID t(4;14) t(14;16) t(14;16) t(14;16)

3 Cytogenetische en FISH afwijkingen bij MM (80% van de patienten) Hyperdiploid 55% Hypodiploid (IgH translocation) 15% 5% 3% 15% 1% 3% 2% 1% FGFR3/MMSET c-maf MAF-B MAF-A CYCLIN D1 CYCLIN D2 CYCLIN D3 OTHER HYPERDIPLOID t(4;14) t(14;16) t(14;16) t(14;16) t(11;14) Overig: 1q amplificatie (CKS1b) 35 % slechte prognose Del17p, verlies P53 10 % zeer slechte prognose

Targets GEP Risico profielen 3 SR EMC92 HR 1 Zhan et al.

4 Gen Expressie Profielen (GEP) Gen arrays RNA sequencing Genetische heterogeniteit 1,2 Biologie Prognostische waarde Targets GEP Risico profielen 3 SR EMC92 HR 1 Zhan et al., Neoplasia Broyl et al., Blood Kuiper et al., Leukemia 2012

5 Nieuwe inzichten 1 ziekte, elke myeloomcel dezelfde eigenschappen, wel verschillen tussen patienten Meerdere groepen (klonen) myeloomcellen met verschillende eigenschappen (chromosomen/genen)

6 Nieuwe inzichten Patchy disease, en op verschillende plaatsen, verschillende klonen (samenstellingen)

7 KLONALE GETIJDEN Keats J J et al. Blood 2012;120: by American Society of Hematology

8 KLONALE EVOLUTIE MGUS MM MM bij recidief Bahlis N J Blood 2012;120: by American Society of Hematology

9 Publication of 300+ MM genomes/exomes essentially defined the genetic landscape of the disease 61 patients 203 patients 67 patients

10 Only a limited set of genes is recurrently mutated in MM Lohr et al., Cancer Cell 2014

11 Genes of interest based on Bolli et al. Bolli et al., Nature comm, 2014

12 Summary of Lohr and Bolli Whole Exome Sequencing revealed a limited number of recurrent mutations in MM There are several actionable mutations Specific drug resistance pathways need to be identified Clonal heterogeneity is significant

13 Mayo Myeloma Custom Capture Mutation Panel (M 3 P) Selected relevant genes/pathways/actionable mutations: Recurrently mutated MM genes: FAM46C, DIS3, TP53, RB1, etc Actionable genes: BRAF, RAS, IDH1/2, FGFR3, AKT etc Pathways: NF-kB, MAPK, IL6-JAK-STAT, cell cycle, MYC, etc Drug Resistance: IMiDs, Proteasome inhibitors, Glucocorticoid IMiDs (CRBN, CUL4A, CUL4B, DDB1, and IRF4) proteasome inhibitors (PSMG2, PSMB5, XBP1) Glucocorticoid therapies (NR3C1) 77 genes, 1271 amplicons, 271 Kb KM Kortüm et al, ASH 2014

14 PROGNOSE

15 All known prognostic markers UAMS 17 and 70 UAMS 80 Blood (2007) 109, Blood (2011) 118, IFM 15 GPI 50 Haematologica (2011) 96, J Clin Oncol. (2008) 26, EMC 92 Leukemia (2012) 26, HM 19 Clin Cancer Res. (2010) 16, Bioinformatics (2013) 29,

16 GEP en prognose (EMC92 high-risk signature) HOVON65/GMMG-HD4 SR HR Validation Proportion Hazard Ratio p-value UAMS-TT2 19% 3 < 1x10-7 UAMS-TT3 16% 5 <1x10-4 MRC-IX 20% 2 <1x10-5 APEX 16% 3 <1x10-7 Kuiper R., Broyl A. et al, Leukemia 26: (2012)

17 GEP plus ISS (EMC92 high-risk signature) EMC92 (OS) ISS (OS) EMC92-SR EMC92-HR ISS I ISS II ISSII EMC92/ISS (OS) EMC92- SR, ISS I Size (%) Median OS (months) 38 NR HR EMC92-SR, ISS I EMC92- SR, ISS II ( ) EMC92-SR, ISS II EMC92- SR, ISS III EMC92- HR ( ) ( ) EMC92-SR, ISS III EMC92-HR Kuiper et al. Blood, sept 2015

18 Markers en behandeling

19 PROGNOSTISCHE FISH MARKERS en IMIDs/PI IMIDS (oa lenalidomide/thalidomide): Vooral data uit relapse setting: Del 17p: geen effect len/dex t(4;14), wisselende berichten. Wel impact len/dex (Reece et al.), geen impact len/dex (Avet-loiseau et al.) Impact First trial: geen voordeel Len/dex bij pt met hoog-risico FISH PIs (oa bortezomib): Oa data uit VISTA trial (ouderen), geen voordeel high-risk FISH patienten van bortezomib gebaseerde therapie H65 (jongeren): voordeel bij behandeling met bortezomib gebaseerde therapie tov conventionele therapie. Wel nog steeds slechtere prognose tov pt zonder high-risk FISH Lonial et al. August 13, 2015; DOI /blood Benboubker L et al. N Engl J Med 2014;371: San-Miguel, J. F. abstract 476. Blood 124(21) Sonneveld et al, J Clin Oncol, 2012

20 Predictieve genetische markers

$* * = gene found mutated in cohort CRBN 1 CUL4B 1 1 IKZF3 1 1 1 IRF4 1 1 1 1 1 In an untreated patient refractory to$ $Len/Dex induction therapy mutations in CRBN and IRF4 were identified In a refractory patient progressed on$

22 Mutations in the Cereblon pathway in 5 % of the patients DDB1 CUL4 ROC1 * * IRF4 MYC IKZF1/3 * MM cytotoxicity IMiDs * * = gene found mutated in cohort CRBN 1 CUL4B 1 1 IKZF IRF In an untreated patient refractory to Len/Dex induction therapy mutations in CRBN and IRF4 were identified In a refractory patient progressed on Thalidomide and Lenalidomide IKZF3 was mutated. 4 out of 5 IRF4 mutated patients shared a K123R variant KM Kortüm et al, ASH 2014

In a patient that progressed on Carfilzomib a truncating XBP1 mutation was found Tumor

23 Mutation in genes associated with proteasome inhibitor resistance XBP1 needed for plasma cell maturation and suppression of XBP1s in MM has shown to induce bortezomib resistance In a patient that progressed on Carfilzomib a truncating XBP1 mutation was found Tumor normal Leung-Hagesteijn et al, Cancer Cell 2013 XBP1 (p.leu232*) KM Kortüm et al, ASH 2014

24 Illustration of the MAPK/ERK pathway. Elizabeth O'Donnell, and Noopur S. Raje Cancer Discovery 2013;3: by American Association for Cancer Research

25 Delineation of the clinical course and evolution of BRAF mutation status in the seven patients with BRAF V600E mutation. Mindaugas Andrulis et al. Cancer Discovery 2013;3: by American Association for Cancer Research

26 Example of Risk Stratification in NDMM in Clinical Trial Risk Classification* *Risk: - GEP - ISS, FISH - compound MRD High -Risk Standard Risk Intensive Rx Standard Rx Intensive Rx Standard Rx

27 Conclusies Moleculaire analyses en nieuwe inzichten in MM: heterogeniteit tussen patienten, intraclonale heterogeniteit, maar ook heterogeniteit binnen patient afhankelijk van (punctie)plaats. Samenstelling van klonen varieert bij recidief ziekte onder druk van therapie: selectie/inductie DNA schade Mutatie analyse toont een beperkt aantal mutaties bij MM (MAPK signaling pathway, NFkB pathway) Predictive mutaties, actionable mutaties. Rol in keuze behandeling

Vergelijkbare documenten

Disclosure belangen spreker

Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder