Acute nierinsufficiëntie op basis van light chain deposition disease bij synchrone presentatie van chronische lymfatische leukemie en multipel myeloom

Transcriptie

1 Acute nierinsufficiëntie op basis van light chain deposition disease bij synchrone presentatie van chronische lymfatische leukemie en multipel myeloom Acute renal insufficiency due to light chain deposition disease in concomitant chronic lymphatic leukemia and multiple myeloma drs. H.F. Dresselaars 1, dr. R.J.L. Klaassen 2, dr. J.G. van den Berg 3, drs. G.F. van Breda 1 en dr. K.G. van der Hem Samenvatting Deze casus gaat over een 52-jarige patiënte die zich presenteerde met terminaal nierfalen wat bleek te berusten op lichteketendeposities en cast -nefropathie met in het serum een tweetal geringe M-proteïnen, IgGkappa en IgM-kappa. Beenmergcytologie met immuunfenotypering toonde een B-CLL. Ondanks gerichte therapie overleed zij aan persisterende ritmestoornissen. Bij obductie bleek zij uitgebreide lichteketendeposities in het myocard te hebben en tevens een multipel myeloom. In dit artikel bespreken wij de relatie tussen genoemde ziektebeelden alsmede renale manifestaties van B-cel lymfoproliferatieve ziekten. (Ned Tijdschr Hematol 2015;12:132-6) Summary A case of a 52-year old patient is described who presented with end stage renal failure due to light chain deposition disease and cast nephropathy. Serum immunofixation showed a small amount of two M- proteins (IgG-kappa and IgM-kappa). Bone marrow cytology and immunophenotyping diagnosed a B-CLL. Despite treatment she died of intractable rhythm disturbances. On autopsy a multiple myeloma was diagnosed as well as extensive myocardial light chain deposits. In this article we discuss the relationship between these entities as well as renal manifestations of B-cell lymphoproliferative diseases. Inleiding Bij lymfoproliferatieve ziekten kan nierinsufficiëntie optreden, zowel als gevolg van directe lymfoominfiltratie als door depositie van (fragmenten van) klonaal geproduceerde immuunglobulines. 1 Monoklonale immuunglobulines kunnen ongeorganiseerd neerslaan in de glomerulaire basaalmembraan ( monoclonal immunoglobulin deposition disease ; MIDD) meestal in de vorm van niet-fibrillaire lichte ketens ( light chain deposition disease ; LCDD) en zeldzamer als zware ketens ( heavy chain deposition disease ; HCDD) of als beide (LHCDD). 2 Lichte ketens worden in overmaat geproduceerd door klonale B-cellen, meestal in het kader van een multipel myeloom (MM) of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). 3 Neerslagen kunnen zich ook als onoplosbare fibrillen afzetten, zoals bij amyloïdose. Microtubulaire neerslagen worden gezien bij cryoglobulinemie (type 1 en 2) en 1 aios interne geneeskunde, afdeling Interne Geneeskunde, VU medisch centrum, 2 internist-nefroloog, afdeling Interne Geneeskunde, Zaans Kunt u het telefoonnummer doorgeven waarop uw bereikbaar bent? Medisch Centrum, 3 patholoog, afdeling Pathologie, Zaans Medisch Centrum, internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Zaans Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. drs. H.F. Dresselaars, aios interne geneeskunde, VU medisch centrum, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, tel.: [ ], adres: lenadresselaars@gmail.com Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: CLL, light chain deposition disease, multipel myeloom, nierinsufficiëntie Keywords: CLL, light chain deposition disease, multiple myeloma, renal failure 132

2 bij de zeldzaam voorkomende immuuntactoïde glomerulopathie die is geassocieerd met chronische lymfatische leukemie (CLL). Bij dit laatste ziektebeeld worden amyloïdachtige fibrillen gevormd, meestal bestaand uit een combinatie van lichte ketens en intacte - vaak polyklonale - immuunglobulines. 5 Tevens kunnen lichte ketens neerslaan in de tubuli na complexvorming met het endogeen natieve Tamm- Horsefall-eiwit, waardoor zich tubulaire cilinders vormen ( myeloma cast-nephropathy of myeloma kidney ). Uitermate zeldzaam zijn ten slotte neerslagen van monoklonale lichte ketens in de vorm van intracytoplasmatische kristallen ( crystal storing histiocytosis ). Bij LCDD is sprake van een hoge prevalentie van vroeg optredende en ernstige nierfunctiestoornissen. Ongeveer een derde van de LCDD-patiënten heeft ook klinische tekenen van extrarenale deposities zoals in het hart (21%), in de lever (19%) en het perifere zenuwstelsel (8%). 6 Casus Een 52-jarige patiënte met blanco voorgeschiedenis, werd gezien wegens weken bestaande klachten van anorexie en algehele malaise. Wij zagen een bleke, cachectische (BMI 18,) vrouw. Behoudens een sinustachycardie van 110 per minuut waren er geen afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek. Bij laboratoriumonderzoek bleek een creatinine van 693 micromol/l en ureum van 35, mmol/l. Het serumcalcium bedroeg 2,21 mmol/l bij een albumine van 2 g/l en een fosfaat van 2,13 mmol/l. Het perifere bloedbeeld toonde een normocytaire anemie van 5,7 mmol/l zonder tekenen van hemolyse, trombocyten van 233 x 10 9 /l en leukocyten van 20,9 x 10 9 /l met in de differentiatie 76% lymfocyten met Gumprechtse schollen en grumelee patroon. Immuunfenotypering van het perifere bloed bevestigde de verdenking op B-CLL door het aantonen van een monoklonale B-celpopulatie kenmerkend CD20 + alsmede CD5 +, CD23 +, CD38 + en IgMkappa. Het beenmergbiopt werd beoordeeld als lokalisatie B-CLL (zie Figuur 1), met een immuunfenotypering identiek aan het perifere bloedbeeld. Bij immuunfixatie werd een monoklonaal bandje IgGkappa van 1,7 g/l gevonden alsmede een drietal niet te kwantificeren (<0,1g/l) bandjes IgM-kappa, IgG-kappa en IgM. Totaalserum-IgA en -IgG bleken verlaagd (resp. 0,26 g/l en 6,0 g/l), totaal-igm was verhoogd (3,6 g/l). De kappa/lambda-ratio in het serum bedroeg 6,6. Het urinesediment - overigens afgenomen na plaatsing van een catheter à demeure - liet >0 erytrocyten per Figuur 1. CD20-kleuring van beenmergbiopt. Beenmerg met uitgebreide infiltratie van CD20-positieve kleincellige lymfoïden. gezichtsveld zien zonder overige afwijkingen. Proteïnurie werd gekwantificeerd op 1,2 gram per dag met 0,35 gram vrije kappaketens per dag bij oligurie. Een echografie van de nieren toonde beiderzijds normale grootte met diffuus verhoogde reflectiviteit van de renale cortex. Anurie ontwikkelde zich binnen 2 dagen en de patiënte moest worden gedialyseerd. Een echogeleid nierbiopt werd verricht en in afwachting van de uitslag werd gestart met methylprednisolon mg intraveneus gedurende 3 dagen, gevolgd door prednison 1 mg/kg per dag op verdenking van de zeldzame immuuntactoïde glomerulopathie in het kader van B-CLL. Vanwege de marginale klinische conditie van de patiënte (Karnofskyindex 0) werd besloten aan de steroïdtherapie chloorambucil toe te voegen waaronder het perifere bloedbeeld geleidelijk geheel normaliseerde. Het nierbiopt toonde een mesangioproliferatief beeld met een cast -nefropathiecomponent, die bij immuunfluorescentieonderzoek bleek te berusten op neerslagen van lichte ketens type kappa in onder andere de basaalmembraan en de intratubulaire eiwit- casts (zie Figuur 2). De congoroodkleuring was negatief. Vanwege ritmestoornissen met op ECG negatieve T-toppen inferolateraal, werd mogelijke cardiale betrokkenheid onderzocht door middel van echografie, waarbij behoudens een geringe mitralisinsufficiëntie geen afwijkingen werden gezien. De patiënte ontwikkelde toenemend een overvullingsbeeld dat moeizaam kon worden bestreden tijdens dialyses wegens optredende hypotensie met ritmestoornissen. Uiteindelijk overleed de patiënte op de ICU aan persisterende ritmestoornissen. 133

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Figuur 2. Nierbiopt. Felgroen aankleurende kappadeposities in basaalmembraan tubuli met intratubulaire kappaafgietsels ( casts ) bij immuunfluorescentie. Figuur 3. Postmortaal myocardbiopt. Felgroen aankleurende kappaketendeposities in het myocard bij immuunfluorescentie. Obductie toonde een kleincellig lymfocytair B-cellymfoom in de lymfeklieren boven en onder het diafragma zonder orgaanlokalisaties. Niet alleen in de nieren, maar ook in het hart (zie Figuur 3) bleken zeer uitgebreide lichtekappaketendeposities aantoonbaar. Beenmergonderzoek toonde de B-CLL, maar tevens werden nu 30% kappa-positieve plasmacellen gezien, deels IgM en deels IgG aankleurend. Het preparaat bevatte geen lambda-positieve plasmacellen. Revisie van het initiële cristabiopt liet temidden van uitgebreide CLL-lokalisatie tevens een klonale plasmacelpopulatie zien die bij initiële beoordeling niet was opgemerkt (zie Figuur en 5 op pagina 135). Immuunfenotypische analyse van het initiële gecryopreserveerde beenmergaspiraat toonde 0,7% plasmacellen, zowel IgM-kappa- als IgG-kappapositief. Bespreking Het komt niet zelden voor dat renale manifestatie de eerste en soms enige uiting van een lymfatische maligniteit is. Bij renale betrokkenheid van een lymfatische maligniteit zijn de belangrijkste symptomen proteïnurie en nierinsufficiëntie. Lymfoominfiltratie van de nier wordt post-mortem bij een derde van de lymfoompatiënten aangetroffen, maar dit levert zelden een klinisch waarneembare verslechtering van de nierfunctie op. 7 Door middel van een nierbiopt kan een brede differentiaaldiagnose meestal worden teruggebracht tot een van de eerder genoemde diagnoses. Dit onderscheid is van belang vanwege verschillende prognoses en behandelingen van de diverse ziektebeelden. 1 Bij renale amyloïdose zal de congoroodkleuring positief zijn. Aan de hand van de afmetingen, de vorm en de precieze lokalisatie van de fibrillen (eventueel elektronen microscopisch), alsmede de aankleuring en het patroon bij immuunfluorescentie, kan een definitieve diagnose worden gesteld. 8 Bij LCDD wordt ten tijde van de diagnose in 68-86% van de gevallen bij immuunfixatie een intact serum- M-proteïne gevonden. 2,6 Bij 6-13% van de LCDD wordt echter nooit een paraproteïnemie gevonden. 6 Het type lichte keten is meestal kappa (68-91%). 2,6 Bij 93% van de LCDD-patiënten is de ratio vrijelichtekappa/ lambda-ketens ( free light chains ; FLC) abnormaal. 9 Amyloïdose en myeloma cast -nefropathie gaan in respectievelijk 50 en 70% van de gevallen gepaard met een aantoonbaar M-proteïne bij immuunfixatie van het serum. 3,10 De FLC-ratio is echter vrijwel altijd afwijkend (91-98%). 9 Wij hebben geen casus kunnen vinden die het concomitante beeld van MM, B-CLL en LCDD beschreef. Het gelijktijdig voorkomen kan theoretisch 2 oorzaken hebben. Allereerst kan er sprake zijn van toeval. Daarnaast kan een CLL-kloon door genetische pertubaties transformeren richting een MM, al dan niet ten gevolge van cytotoxische therapieën. 11 De incidentie van MM bedraagt ongeveer -5 per , waarvan ongeveer 3-10% bijkomende amyloïdose heeft of ontwikkelt. 3,6 De frequentie van LCDD bij MM is ongeveer 3-5%. 6 Vice versa heeft ongeveer 60% van de LCDD-patiënten een onderliggend MM. 1,2,6 CLL kent een incidentie van ongeveer 10 per

4 Figuur. CD138-kleuring van postmortaal beenmergbiopt. Infiltratie van kleincellige lymfoïden (blauw) met plasmacelaggregaten (bruin in CD138-kleuring). Bij ongeveer 5% van de CLL-patiënten blijkt bij immuunfixatie een M-proteïne aantoonbaar. Uitgaande van bovengenoemde incidenties valt de coïncidentie van CLL, MM en LCDD te becijferen als extreem zeldzaam zijnde kleiner dan Ontwikkeling van een tweede B-celmaligniteit bij patiënten met een B-cel proliferatieve aandoening is een welbekend fenomeen. Transformatie naar een tweede hematologische maligniteit ontwikkelt zich bij 2-10% van de CLL-patiënten (zogenoemd Richter-syndroom), veelal een agressief lymfoom. Transformatie naar een MM is uitermate zeldzaam. 12 In de literatuur zijn sinds 1960 artikelen gepubliceerd (met in totaal 80 casus) over concomitant MM en B-CLL, waarvan slechts 16 artikelen na In deze veelal casuïstische mededelingen wordt vermeld dat het MM veelal jaren later (1-15) na de CLL wordt gediagnosticeerd. 12 Slechts één casus werd gepubliceerd waarbij het MM bestond voordat de diagnose CLL werd gesteld. 13 In gepubliceerde casus wordt meestal een combinatie van 2 verschillende zware ketens met dezelfde lichte keten gerapporteerd. Het vinden van verschillende zware ketens bewijst overigens geen biklonaliteit vanwege het fenomeen heavy chain switching : in de ontogenese van B-cellen richting plasmacellen kan na somatische hypermutatie het type Ig-molecuul veranderen. 11 Een verschillend type lichte keten duidt meestal wel op een biklonale oorsprong. Gezien de presentatie van microscopische hematurie met nierinsufficiëntie bij een CLL dachten wij in eerste instantie aan een immuuntactoïde glomerulopathie, Figuur 5. Postmortaal beenmergbiopt, kappakleuring. Rechts een aggregaat atypische lymfoïde cellen passend bij lokalisatie kleincellig lymfoom links diffuus een toename van kappapositieve bruingekleurde plasmacellen. ondanks de zeldzaamheid van dit ziektebeeld. Een nierbiopt toonde deposities van lichte ketens type kappa, ook de CLL-populatie en de later ontdekte plasmacelpopulatie bleken kappadragend. Er kan niet met zekerheid worden gezegd of de CLL of het MM verantwoordelijk is voor de lichteketendeposities. Het MM is echter veruit de meest waarschijnlijke oorzaak. Beenmergonderzoek is essentieel voor het stellen van de diagnose MM. Een beenmergbiopt kan door het aantonen van klonale plasmacellen een betere indicatie geven van de mate van plasmacelinfiltratie dan een beenmergaspiraat, zoals ook blijkt uit onze casus waarbij sampling error optrad. 1 Of het in deze casus tegelijk voorkomen van MM en CLL berust op mono- of biklonaliteit is niet met zekerheid te zeggen. Nader onderzoek door middel van immuungenetische technieken (zoals B-celreceptor-genherschikking) op het afgenomen materiaal werd in deze casus niet verricht. Een zelfde type lichte keten zou theoretisch kunnen wijzen op een gemeenschappelijke oorsprong van de CLL en MM. In vitro blijken CLLcellen onder invloed van mitogenen en T-cellen uit te kunnen rijpen naar immuunglobuline producerende plasmacellen. 15 Hoewel een aantal met name oudere onderzoeken een gemeenschappelijke kloon aantonen, wijzen de meeste onderzoeken op verschillende B-celklonen bij concomitant CLL en MM. 12,13,16,17 Conclusie Light chain deposition disease (LCDD) vindt zijn oorsprong in (soms kleine) klonale B-celpopulaties die lichte 135

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een nierbiopt is van belang bij renale betrokkenheid van B-cel-lymfoproliferatieve ziekten ter onderscheid van behandeling en prognose. De enige uitzondering hierop is een reeds elders in het lichaam aangetoonde AL-amyloïdose. 2. Bij aangetoonde lichteketendeposities is een multipel myeloom de meest waarschijnlijke onderliggende oorzaak en dient uitgebreide analyse hiernaar te worden verricht. 3. Bepaling van de vrijelichteketenratio naast immuunfixatie heeft aanvullende waarde in de diagnostiek naar monoklonale gammopathieën als oorzaak van nierfunctiestoornissen.. Simultane diagnose van multipel myeloom en B-CLL is zeldzaam en berust vermoedelijk op biklonaliteit. ketens produceren. Altijd dient uitgebreid te worden gezocht naar een onderliggende B-celkloon en met name naar een multipel myeloom. Synchrone presentatie van LCDD, MM en B-CLL werd naar ons weten niet eerder beschreven. Klonaliteit kon in deze casus helaas niet meer worden bepaald. De presentatie van de patiënte met acuut nierfalen en het snel progressieve cardiorenale beeld past bij de slechte prognose van uitgebreide LCDD met orgaandisfunctie. Referenties 1. Leung L, Rajkumar SV. Renal manifestations of plasma cell disorders. Am J of Kidney Dis 2007;50: Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: a report of 6 patients from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7: Merlini G, Stone MJ. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006;108: Heher EC, Rennke HG, Laubach JP, et al. Kidney disease and multiple myeloma. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8: Jain S, Chhabra D. A case of immunotactoid glomerulopathy with rapid progression to end-stage renal disease. Sc World J 2009;9: Pozzi C, D Amico M, Fogazzi GB, et al. Light chain deposition disease with renal involvement: clinical characteristics and prognostic factors. Am J Kidney Dis 2003;2: Sellin L, Friedl C, Klein G, et al. Acute renal failure due to a malignant lymphoma infiltration uncovered by renal biopsy. Nephrol Dial Transplant 200;19: Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA, et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood 2013;122: Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related diseases. Leukemia 2000;23: Nasr SH, Valeri AM, Sethi S, et al. Clinicopathologic correlations in multiple myeloma: a case series of 190 patients with kidney biopsies. Am J Kidney Dis 2012;59: Aktan M, Akkaya A, Dogan O, et al. Chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma in the same patient: case report. Leuk Lymphoma 2003;: Brouet JC, Fermand JP, Laurent G, et al. The association of chronic lymphocytic leukaemia and multiple myeloma: a study of eleven patients. Br J Haematol 1985;59: Zalcberg JR, Cornell FN, Ireton HJ, et al. Chronic lymphatic leukemia developing in a patient with multiple myeloma: immunologic demonstration of a clonally distinct second malignancy. Cancer 1982;50: Terpstra WE, Lokhorst HM, Blomjous F, et al. Comparison of plasma cell infiltration in bone marrow biopsies and aspirates in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 1992;82: Fermand JP, James JM, Herait P, et al. Associated chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: origin from a single clone. Blood 1985;66: Saltman DL, Ross JA, Banks RE, et al. Molecular evidence for a single clonal origin in biphenotypic concomitant chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma. Blood 1989;7: Pantic M, Schroettner P, Pfeifer D, et al. Biclonal origin prevails in concomitant lymphocytic leukemia and multiple myeloma. Leukemia 2010;2: Ontvangen 17 april 201, geaccepteerd 25 juni 201. Alle gepubliceerde artikelen kunt u vinden op onze website: Tevens kunt u daar zoeken naar artikelen die in onze andere tijdschriften zijn gepubliceerd. 136