Chronische Lymfatische Leukemie. anno 2015

Transcriptie

1 Chronische Lymfatische Leukemie anno 2015 Marten R. Nijziel, internist-hematoloog Máxima Medisch Centrum Eindhoven/Veldhoven Hematon Leukemiedag Soesterberg, 3 oktober 2015

2 Wat is CLL? Wat is nodig voor de diagnose? Hoe is de behandeling anno 2015 volgens de richtlijn van de HOVON werkgroep CLL Nieuwe ontwikkelingen

3

4 Leukemieën acuut of chronisch myeloïd of lymfatisch acute myeloïde leukemie (AML) acute lymfatische leukemie (ALL) chronische myeloïde leukemie (CML) chronische lymfatische leukemie (CLL)

5 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) meest voorkomende leukemie westerse wereld meestal op oudere leeftijd 50 per ouder dan 70 jaar steeds vaker < 50 jaar vooral Kaukasische ras, zelden bij Aziaten

6 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) kwaadaardige groei van lymfocyten belangrijk voor afweer herkennen stukjes van bacteriën, virussen en schimmels: antigenen antistofproductie: immuunglobulinen 1 kloon groeit ongeremd (monoklonaal)

7 oorzaak? onbekend geen relatie met: radioactieve straling chemicaliën genetische gevoeligheid verschillende generaties steeds jonger

8

9 belangrijk: niet besmettelijk niet seksueel overdraagbaar niet erfelijk niet te genezen

10 relatie CLL met lymfklierkankers (maligne lymfomen) Hodgkin Lymfoom (5 %) Non-Hodgkin Lymfoom (95%) 59 verschillende soorten small lymfocytic lymfoma (SLL) identiek aan CLL

11

12 Wat gebeurt er? ongeremde groei lymfkliercellen (lymfocyten) B-lymfocyten (beenmerg) T-lymfocyten (thymus = zwezerik)

13

14

15 Wat is nodig voor de diagnose?

16 1. morfologie monotoon beeld bloed kleine lymfocyten met grumelée patroon Gumprechtse schollen

17 2. immuunfenotypering CD 19 CD 23 CD 5 CD 20 lymfocyt CD 200

18 Monoklonale antilichamen CD 5 CD 19 CD 23 CD 20 anti CD 20 lymfocyt CD 200

19 Minimaal vereist CD19 positief CD20 doorgaans zwakke expressie CD5 positief CD23 positief Additionele markers CD200 positief CD43 positief CD79b zwak tot negatief FMC7 negatief

20 3. aantal monoklonale B-cellen als 5 x 10^9/l monoklonale B-cellen: CLL als < 5 x 10^9/l monoklonale B-cellen: MBL beenmerg niet noodzakelijk morfologie en immuunfenotypering perifere bloed volstaan

21 small lymfocytic lymphoma = SLL 1. lymfadenopathie (vergrote lymfklieren) 2. circulerende monoklonale B-cellen < 5 x 10^9 3. pathologie: lymfoïde cellen met grumelée patroon 4. immuunfenotypering conform CLL

22 Wat is verder noodzakelijk?

23

24

25 Klinische verschijnselen geen: toevalsbevinding vergrote niet pijnlijke lymfklier(en) vergrote lever en/of milt B-symptomen: nachtzweten gewichtsverlies koorts (moeheid) (jeuk)

26 Latere fase bloedarmoede (anemie) tekort aan bloedplaatjes (trombopenie) terugkerende infecties tekort witte bloedcellen (leukopenie) tekort aan afweereiwitten (immuunglobulines)

27

28 Samenvattend kloon van lymfocyten in bloed, lymfklier of ander lymfklierorgaan blijft zich (heel) langzaam of (veel) sneller delen B-cel receptor blijft aan staan kan leiden tot klachten niet te genezen wel goed te behandelen

29 Hoe is de behandeling anno 2015 volgens de richtlijn van de HOVON werkgroep CLL

30 wait and see, tenzij.

31 waarom wait and see? meeste patiënten hebben weinig klachten er is geen genezing mogelijk vroeg behandelen geen betere overleving het middel moet niet erger zijn dan de kwaal kruit droog houden tot nodig

32 Dighiero, NEJM 1998

33 Wanneer wel behandelen?

34 bij klachten/symptomen!

35 Hoe behandelen? als lokaal klachten: bestralen (radiotherapie) als systemische klachten: chemo-immunotherapie

36

37 Radiotherapie bij CLL zeer geschikt bij lokale klachten: lokaal vergrote lymfklier vergrote milt lage dosis vaak al genoeg (2 x 2 Gray)

38

39 chemo-immunotherapie bij CLL combinatie chemotherapie/immunotherapie chemo: doodt alle snel delende cellen immuno: activeert het immuunsysteem

40 Immunotherapie CD 5 CD 19 CD 23 CD 20 anti CD 20 lymfocyt CD 52 Rituximab Ofatumumab Obinutuzumab

41 belangrijke aspecten bij chemo-immunotherapie leeftijd patiënt performance status (CIRS) risicoprofiel (del17p) respons op eerdere therapie respons kwaliteit van leven

42 Tabel 8: indeling fitheid op klinische gronden 3 categorieën patiënten 1. fit: geen comorbiditeit, meestal < 70 jaar 2. minder fit: enige comorbiditeit, WHO niet fit: ernstige comorbiditeit, WHO 3

43 1. fitte CLL patiënten eerste keus: FCR Fludarabine: 40 mg/m2 p.o., dag 1 t/m 3 Cyclofosfamide: 250 mg/m2 p.o., dag 1 t/m 3 Rituximab: 375 mg/m2 i.v., daarna 500 mg/m2 i.v. doel: langdurige controle ziekte verbeterde overleving gemiddelde responsduur: 5 jaar (!) echelon A t/m D ziekenhuizen nadeel: ernstige infecties

44 FCR vs. FC Hallek et al, 2010

45 1. fitte CLL patiënten alternatief: BR Bendamustine Rituximab echelon A t/m D ziekenhuizen

46 FCR vs. BR: fitte patiënten Patients 65 years: P < FCR 53.6 months BR 38.5 months Patients > 65 years: P = FCR not reached BR 48.5 months Eichhorst et al., ASH, 2014

47 2. minder fitte CLL patiënten eerste keus: chloorambucil met een monoklonale CD 20 antistof rituximab, obinutuzumab, ofatumumab doel: klachtenvermindering en langdurige controle echelon A t/m D ziekenhuizen alternatief: BR

48

49 2. minder fitte CLL patiënten in studieverband: HOVON 109: chloorambucil/rituximab/lenalidomide 65 jaar < 65 jaar niet geschikt voor Fludarabine beperkt aantal centra studie recent vol en gesloten

50 3. niet fitte CLL patiënten chloorambucil monotherapie evt. monoklonale CD20 antistof doel: symptoombehandeling respons: ca. 1 tot 1.5 jaar

51 behandeling recidief

52 1. fitte CLL patiënten als: refractair recidief < 2 jaar na FCR recidief en del17p: overweeg: andere chemotherapie en allogene stamceltransplantatie

53 beenmerg (stamcel) transplantatie eigen beenmerg = autoloog beenmerg ander = allogeen beenmergcellen = stamcellen

54 principe allogene stamceltransplantatie stamcellen van de donor herkennen de CLL cellen als lichaamsvreemd gaan de CLL cellen opruimen probleem: afstoting (GvHD)

55 beenmerg (stamcel) transplantatie veel complicaties: autoloog: 5-20 % overlijdt door Tx allogeen: % overlijdt door Tx hoe jonger hoe minder complicaties complete remissie: 80 % overleving na 4 jaar: %

56 1. fitte CLL patiënten recidief 2 jaar na FCR en geen del17p: e herhalen FCR of andere 1 lijns therapie BR (respons 60%, duur 14 maanden, niet vergoed)

57 2/3. minder/niet fitte CLL patiënten indien respons op chemo-immuno 6 maanden: herhalen eerdere therapie BR (niet vergoed) kinaseremmers

58 Nieuwe ontwikkelingen

59 BCR signaling in CLL Niemann et Wiestner, Seminars Cancer Biology, 201

60 Kinase remmers Ibrutunib: BTK remmer Idelalisib: PI3 kinase delta remmer 1 e lijn bij 17p deletie of TP53 mutatie 2 e lijn bij minstens 1 eerdere therapie beiden: oraal continue kosten, lange termijn veiligheid

61

62

63 Ibrutinib Idelalisib Furman et al., NEJM, 2014 Byrd et al., NEJM, 2014

64 ABT -199 = venetoclax = BCL-2 remmer Roberts et al., ASH, 2014

65 andere nieuwe middelen BTK remmers: CC-292, ONO-4059, ACP-196 PI3 kinase delta remmers: IPI-145, TGR-1202

66 2020 Would we have believed BCR targeting to work?

67