Klinische Dag. 3 oktober 2013 Disclosure belangen spreker. (potentiële) belangenverstrengeling

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Klinische Dag. 3 oktober 2013 Disclosure belangen spreker. (potentiële) belangenverstrengeling"

Emiel Bosman
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Klinische Dag 3 oktober 2013 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen

2 14:30-15:15 dr. Monique Minnema - amyloïdose en andere gevaarlijke kleine klonen: pathogenese en behandeling anno 2013 Literatuur: Dangerous small B cell clones, Merlini & Stone, Blood 2006 Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant, Leung et al, Blood 2012

en behandeling anno 2013 Literatuur: Dangerous small B cell clones, Merlini &

3 Doel Onderscheid maken tussen asymptomatische MGUS vs kleine plasmacelkloon met toxisch M proteine Kleine kloon onschuldig Behandelingindicatie om verdere orgaanschade tegen te gaan en mogelijk verbetering te geven

kloon onschuldig Behandelingindicatie om verdere

4 Patient S,, 46 jaar 2009; MGUS, M proteine IgG lambda 2011; buikklachten, pijn, peritoneaal vocht eci 2013; arthralgien, myalgien, pericardvocht, proteinurie eci, normale nierfunctie, huidafwijkingen gelaat Co hematoloog, nefroloog, reumatoloog Mei 2013: Nierbiopt, geen afwijkingen, revisie UMC Utrecht AL amyloïdose

eci, normale nierfunctie, huidafwijkingen gelaat Co hematoloog, nefroloog,

5 Kliniek AL amyloïdose vs MGUS en MM Vele systemische klachten vs geen tot botpijnen Polyneuropathie, ook autonoom, lage RR Afvallen, diarree, slikstoornissen Cardiaal: hartritmestoornissen, cardiomyopathie Dikke tong, purpura Proteïnurie

autonoom, lage RR Afvallen, diarree, slikstoornissen

6 Amyloid aggregaten; vele verschillende precursors

8 Betrokken organen in amyloïdose: 7 organen Hart Nieren Lever Zenuwstelsel Tractus digestivus Zacht weefsel Longen Orgaan respons is < 50%, kan alleen optreden na hem. respons en pas na maanden/jaren zichtbaar. Hart amyloïdose prognostisch, meten met NT pro BNP en Troponine

9 Diagnostiek systemische AL amyloïdose 1. Histologie = biopt orgaan met Congo Rood kleuring 2. Systemisch? (vs lokaal) o Altijd bij abdominaal vet, nieren, lever en milt, zenuw o Vaak bij beenmerg, hart, darm: biopt + op klinische gronden ander orgaan o Overige aantonen in 2 organen 3. Subtype AL = aantonen plasmacel kloon beenmerg (mediaan 7%) of bloed (vrije lichte keten/m-proteine)

(vs lokaal) o Altijd bij abdominaal vet, nieren, lever en milt, zenuw o Vaak bij beenmerg, hart,

10 Congo Rood kleuring aanvragen

11 Pathologie; beperkingen Biopt betrokken orgaan hoogste sens, buikvetaspiraat 85% sens Congo Rood kleuring toont alleen de amyloïdose aan, niet het precursor eiwit Immuunfluorescentie/chemie kan wel precursor aantonen, antistof moet wel gebruikt worden Kalium permangaat; na behandeling Congo rood negatief in AA Gouden standaard: Mass spectometrie; GAG + SAP + precursor eiwit

Immuunfluorescentie/chemie kan wel precursor aantonen, antistof moet wel gebruikt worden

12 Behandeling ER IS GEEN ANTI-AMYLOIDOSE THERAPIE WEL ANTI PLASMACEL THERAPIE (STOP TOEVOER PRECURSOR) STOP-de-AGGREGATIE THERAPIE (TAFAMIDIS)

13 Hematologische respons bepalend voor overleving Lachmann et al, Br J Haematol 2003; 122:78-84 Gertz et al, Haematologica 2007;92: Bepaal hematologische respons: FLC en PEP/IF serum + urine

Gertz et al, Haematologica 2007;92:1415-18.

14 How to treat Melphalan hoge dosis bij betere, jonge pt lage dosis bij matige, oudere pt Corticosteroiden: dexamethason, prednison Nieuwere middelen zoals bij Multipel Myeloom: bortezomib, IMIDS HOVON 41 AL Amyloidosis Overall survival from registration (OS) and from transplant (OSTx) 100 OSTx Cumulative percentage N d OS OSTx months 60 At risk: OS OSTx OS Figure 1 Lokhorst, NEJM, 2008, 3;358(1):92

Overall survival from registration (OS) and from transplant (OSTx) 100 OSTx Cumulative percentage 75 50 25 0 N d OS

15 Thalidomide studie regime nr pt HR Gr 3+4 tox TRM Dispenzieri et al* (2004) Low-dose thalidomide 18 Nil 17 NR Dispenzieri et al* (2003) Seldin et al* (2003) Thalidomide (full dose) Thalidomide (full dose) 12 Nil 50 NR NR Palladini et al (2005) Wechalekar et al (2007) Thalidomide/ dexamethaso ne NR CTD or CTDa Cyclofosfamide 500 mg 1/week, Thalidomide mg 1dd Dexamethason mg dg 1-4, 15-18

NR 16 5 25 NR Palladini et al (2005) Wechalekar et al (2007) Thalidomide/ dexamethaso ne 31 48 65 NR CTD or

16 Lenalidomide Recidief Combineer met dexamethason voor effectiviteit Ivm toxiciteit: start met lena 15 mg HR 67-75% Eerste Lijn Melphalan-dexamethason + lenalidomide dg pt MTD dosis 15 mg of lenalidomide, 12 pt HR 67% Graad 3-4 tox: cardiaal, hematologisch, algemeen, huid Dispenzieri, Blood 2007 ;109: Moreau, Blood 2010 ;116:

1-21 26 pt MTD dosis 15 mg of lenalidomide, 12 pt HR 67% Graad 3-4 tox: cardiaal,

18 Bortezomib

HOVON 104 N e w ly d ia g n o s e d A L A m y lo id o s is, a g e 1 8-7 0 y e a rs in c lu s iv e In d u c tio n 3 c y c le s q 4 w e e k s A rm A D e x a m e th a s o n e 4 0 m g d a y s 1-4, 9-1 2

/m 2, d a y s 1,4,8,1 1 D e x a m e th a s o n e 2 0 m g d a y s 1-2, 4-5, 8-9, 1 1-1 2 n o O ff p ro to c o l tre a tm e n t 114 pt in 4 jaar Primaire eindpunt: CHR 6 mnd na auto-sct orgaan respons

19 HOVON 104 N e w ly d ia g n o s e d A L A m y lo id o s is, a g e y e a rs in c lu s iv e In d u c tio n 3 c y c le s q 4 w e e k s A rm A D e x a m e th a s o n e 4 0 m g d a y s 1-4, a n d E lig ib le fo r s te m c e ll m o b iliz a tio n y e s R A rm B 1 : 2 FASE 3 studie S te m c e ll m o b iliz a tio n w ith G -C S F 4 c y c le s, q 3 w e e k s B o rte z o m ib 1,3 m g /m 2, d a y s 1,4,8,1 1 D e x a m e th a s o n e 2 0 m g d a y s 1-2, 4-5, 8-9, n o O ff p ro to c o l tre a tm e n t 114 pt in 4 jaar Primaire eindpunt: CHR 6 mnd na auto-sct orgaan respons veiligheid E lig ib le fo r H D M w ith a u to -S C T y e s n o H ig h D o s e M e lp h a la n w ith a u to lo g o u s S te m C e ll T ra n s p la n ta tio n O ff p ro to c o l tre a tm e n t Side studie: MRD 6 mnd na auto-sct buikvetaspiraat vervolgen O ff p ro to c o l tre a tm e n t

20 Patient K, 68 jaar, Juni 2012; zwelling li ooghoek; biopt kleincellig NHL, wrsch extranodaal marginale zone NHL, LPL minder waarschijnlijk Voorgeschiedenis; plaveiselcel ca in 2002 CT hals-thorax-abdomen gb Geen beenmerg verricht, behandeling radiotherapie Lab creat 191, HA gevraagd op te volgen Maart 2013: mictie problemen, HA prikt creat: 226 Elders: nierbiopt, beenmerg biopt en M proteine; IgM kappa 9 g/l en vrije kappa 574 m/l. Urinesediment gb

verricht, behandeling radiotherapie Lab creat 191, HA gevraagd op te volgen Maart 2013: mictie problemen, HA

21 PA Beenmergbiopt; 40% infiltratie zowel klonale B cellen als klonale plasmacellen, IgM kappa positief, passend bij lymfoplasmacytair lymfoom Nierbiopt: Sterke lineaire aankleuring tubulaire en glomerulaire basaalmembraan vaten voor kappa Light chain deposition disease

22 Lichte keten depositie ziekte

23 Lichte keten depositie ziekte Systeemziekte: hart (20%) lever (20%) zenuwstelsel (10%) 90% kappa restrictie, precipitaat op mn basaal membraan Glomerulonefritis; snel progessieve NI met proteinurie Kan ook met aantasting tubulaire membraan, interstitium Soms M-proteine/FLC niet aantoonbaar in serum Relatief zeldzaam maar vaak gemist, moeilijke PA diagnose Prognose; gelijk aan AL amyloidose

24 Beloop pt K Echo cor geen afwijkingen, lever gb R-COP kuren met daarbij na 3 kuren Gestage daling vrije kappa Langzame daling IgM kappa Progressieve verslechtering nierfunctie, pre-terminaal Switch naar BDR ; bortezomib-dexamethason-rituximab Daling naar IgM kappa NA en normaal waarde van FLC Iets herstel nierfunctie naar GFR 25 ml/min Beenmergbiopt;?

25 Behandeling LCDD Behandel de onderliggende klonale ziekte, inclusief autologe SCT Doel is hematologische CR Vermijd nefrotoxische medicatie Streef naar behoud nierfunctie Inc. nier TX

26 Kleine klonen en de nier Vaak target orgaan van een toxisch M proteine (incl FLC) Elke patient: RR meten, creat, urine sediment, 24 uurs urine voor totaal eiwit en 24 uurs urine Laagdrempelig nierbiopt Let op systeemziekte, blijf internist! Meest voorkomende oorzaak NI bij myeloom is castnefropathie en hyperca; hoe groter de kloon met lichte keten produktie hoe meer risico op cast nefropathie

27 Patient K, 65 jaar, jan 2012: vasculitis oren, benen, romp, pijnlijke zweren. biopt: vasculitis. In lab pos cryoglubulinemie. Reuma serologie en syph neg. aug 2012: M proteine IgG kappa, normaal C3 en C4, RF neg verwijzing dermatoloog UMCU okt 2012: dermatoloog en reumatoloog UMCU: geen aanw systemische vasculitis, verwijzing hematoloog : beenmerg biopt met 15% klonale plasmacellen, M proteine 6 g/l, sterk pos Cryo, geen CRAB criteria, niefunctie en urinesed goed Diagnose;?

28 Na 10 maanden puzzelen Conclusie: Multipel Myeloom met type I cryoglubulinemie, vascultis: reden voor start therapie MM Spectaculaire verbetering: na 1 MPV kuur ; huid zeer sterk verbeterd, cryo weg, M proteine daalt weinig Recidief vasculitis 4 maanden na laatste kuur

29 Cryoglobulinemie Eiwitten die reversibel precipiteren, temperatuur afhankelijk bij temp < 37 C, > 37 C weer oplosbaar Laboratorium test; afname + centrifugeren op 37 C Duidt op aanwezigheid M proteine, immuuncomplex of beide in serum Geeft sterke viscositeits verhoging en daarmee risico op HVS

30 Type 1 = Single component M-proteine meestal IgG Zeer zeldzaam Precipitatie is concentratie afhankelijk Huid en/of nier problemen door afsluiting capillairen door depositie cryoprotein en complement activatie Raynaud, vasculitis, purpura, ulcers, urticaria Glomerulonefritis Behandeling met anti-myeloma therapie: verlaag concentratie M protein

31 Type 2 = Mixed type (idiopathisch/essentieel) IgM M-proteine met auto-reactiviteit (= reuma factor activiteit) tegen Fc staart polyclonaal IgG Sterke associatie met Hepatitis C ; 90% mixed type is HCV pos = Antigeen voor polyclonaal IgG en monoclonaal IgM?

33 Behandeling type II, NEJM, sept 2013 Behandeling infectie cq Hepatitis C meest effectief; Ribavirin + peg IFN a Voeg Rituximab toe bij onv respons, snel progressief klinisch beeld Onderzoek naar aanwezigheid van aanwezigheid B-cel NHL

34 Conclusie Een toxisch M proteine kan irreversibele schade aan organen toebrengen door aggregatie/precipitatie Tijdig onderkennen kan behoud van orgaan betekenen Hematoloog moet hart/zenuwstelsel/nieren/huid blijven onderzoeken Laagdrempelig biopteren, is vaak enige manier om diagnose te stellen

35 INDIEN MOGELIJK BEHANDEL IN STUDIEVERBAND DANK VOOR DE AANDACHT

Vergelijkbare documenten

AL amyloïdose oorzaak, behandeling en nieuwe ontwikkelingen

AL amyloïdose oorzaak, behandeling en nieuwe ontwikkelingen Monique Minnema, internist-hematoloog Patientendag 9 jan 2016 AL (en AH) amyloidose AL = Amyloid Light chain AH = Amyloid Heay chain + serum