behandeld met rituximab en chloorambucil

Transcriptie

1 CLL-geassocieerde membranoproliferatieve glomerulonefritis behandeld met rituximab en chloorambucil CLL associated membranoproliferative glomerulonephritis treated with rituximab and chloorambucil H.C.M. van Loon, C. Halma, M.C. van den Heuvel en M. Hoogendoorn Samenvatting Beschreven wordt een 80-jarige man die zich presenteert met progressieve nierinsufficiëntie, nefrotische proteïnurie en een lymfocytose met Gumprechtse schollen. Het nierbiopt liet membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) type III zien met infiltratie van chronische lymfatische leukemie (CLL). Immuunfenotypering van het perifeer bloed en beenmerg bevestigde de diagnose CLL. Omdat de MPGN zeer waarschijnlijk verband hield met de CLL, werd behandeling voor de hematologische aandoening gestart. Deze bestond uit wekelijks rituximab gedurende 4 weken in combinatie met een onderhoudsdosering chloorambucil gedurende 10 weken. Hierop nam de proteïnurie af en de nierfunctie verbeterde. De casus laat zien dat wanneer een nierziekte is geassocieerd met CLL, behandeling van deze hematologische aandoening kan leiden tot verbetering van de nierziekte, ook al is er strikt genomen geen indicatie voor behandeling van de CLL op hematologische gronden. (Ned Tijdschr Hematol 2011;8:217-23) Inleiding Chronische lymfatische leukemie (CLL) gaat zelden gepaard met nierinsufficiëntie en omgekeerd is dit zelden het presenterende symptoom van CLL. 1 Wel wordt er bij obductie van patiënten met CLL vaak Summary We describe an 80 year old man who presented with progressive renal failure, nephrotic-range proteinuria and lymphocytosis with smudge cells. Kidney biopsy showed membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) type III with interstitial infiltrates of chronic lymphocytic leukemia (CLL). The diagnosis was confirmed through immunophenotyping of the peripheral blood and bone marrow. Because MPGN may be caused by CLL, treatment for the hematologic condition was started. Four courses of rituximab combined with chlorambucil for 10 weeks had a beneficial effect on renal function and caused a marked decrease in the proteinuria. This case demonstrates that when a kidney disorder is associated with CLL, treatment of this hematologic condition can improve the related kidney disorder, even though treating the CLL itself would not have been indicated. interstitiële ophoping van lymfocyten gezien in meerdere organen, waaronder de nieren. 1,2 Ongeveer 1 tot 2% van de patiënten met CLL ontwikkelt een nefrotisch syndroom, meestal veroorzaakt door membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN). 1,3 Auteurs: mw. drs. H.C.M. van Loon, internist in opleiding, dhr. dr. C. Halma, internist-nefroloog, dhr. dr. M. Hoogendoorn, internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, dhr. dr. M.C. van den Heuvel, patholoog, afdeling Pathologie, Medisch Centrum Leeuwarden. Correspondentie graag richten aan mw. drs. H.C.M. van Loon, internist in opleiding, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Leeuwarden, Postbus 888, 8901 BR Leeuwarden, tel.: , adres: hannah.van.loon@znb.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: behandeling, chronische lymfatische leukemie, membranoproliferatieve glomerulonefritis, rituximab en chloorambucil Key words: chronic lymphocytic leukemia, membranoproliferative glomerulonephritis, rituximab and chlorambucil, treatment 217

2 Dit verbetert meestal wanneer de CLL wordt behandeld, dit in tegenstelling tot het nefrotisch syndroom dat wordt gezien bij idiopathische MPGN. 4 Deze casus illustreert dit. Ziektegeschiedenis Een 80-jarige man werd verwezen vanwege een progressieve nierinsufficiëntie en nefrotische proteïnurie. De voorgeschiedenis vermeldde prostaatcarcinoom, waarvoor radiotherapie 12 jaar geleden, cognitieve stoornissen passend bij de ziekte van Alzheimer en een verslechterende nierfunctie met een serumcreatinine van 196 mmol/l. De patiënt gebruikte geen medicatie en de heteroanamnese vermeldde 4 kg gewichtsverlies en misselijkheid bij opstaan. Er waren geen mictieklachten, geen klachten wijzend op uremie, overvulling of een systeemziekte. Figuur 1. Detail van een glomerulus in de methenaminezilverkleuring. Enerzijds het beeld van een membraneuze glomerulopathie met spikevorming aan epitheliale zijde van de glomerulaire basaalmembraan. Anderzijds in een deel van de capillairlissen endocapillaire proliferatie en verdubbeling van de basaalmembraan. Bij lichamelijk onderzoek zagen we een man met een helder bewustzijn en geringe cognitieve stoornissen, met een bloeddruk van 160/86 mmhg en een spoor enkeloedeem beiderzijds. Er was geen lymfadenopathie of splenomegalie. Laboratoriumonderzoek toonde een hemoglobine van 6, mmol/l (normaal: 8,0-10,6 mmol/l), mean corpuscular volume van 87 (82-87 fl), leukocyten van 20 x 10 9 /l (4,0-11,0 x 10 9 /l), lymfocyten van 1 x 10 9 /l (0,8-3,2 x 10 9 /l), Gumprechtse schollen (met in de immuunfenotypering meer dan 80% CLL-cellen), trombocyten van 283 x 10 9 /l ( x 10 9 /l), serumcreatinine van 33 mmol/l (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (egfr) 1 ml/ min). Totaaleiwit was 6 g/l en albumine was 3 g/l. Eiwitspectrum: IgA 1,6 (0,7-4,0), IgG 10,4 (7,0-16,0), IgM 0,4 (0,4-2,3), geen M-proteïne. De urine bevatte 7,6 g/l eiwit. In de urine werden kappa lichte ketens gevonden (<0,02 gram/24 uur). Het gehalte antinucleaire antistoffen was zwakpositief, zonder specificiteit. Er was een normaal C3 en C4, de cryoglobulines waren zwakpositief (dit kon niet worden getypeerd) en de virusserologie (hepatitis B en C) en de directe Coombs waren negatief. Het nierbiopt liet uitgebreide chronische schade zien. In de 2 beoordeelbare glomeruli werden zowel kenmerken van een membranoproliferatieve glomerulonefritis als een membraneuze glomerulopathie gezien. Dit beeld past bij een membranoproliferatieve glomerulonefritis type III (MPGN type III Burkholder) (zie Figuur 1). In de immuunfluorescentie is een granulaire aankleuring langs de epitheliale zijde van de glomerulaire basaalmembraan en deels ook in het mesangium voor IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kappa en lambda (zie Figuur 2). Tevens werd een interstitieel infiltraat gezien bestaande uit lymfoïde cellen, wat positief voor CD20 en grotendeels positief voor CD was (zie Figuur 3). De beenmergcytologie en -histologie lieten diffuse uitgebreide infiltratie zien door kleine tot middelgrote lymfoïden, die in de immuunfenotypering positief waren voor CD20, CD en CD23, passend bij CLL. Er werd geen toename van plasmacellen gezien. Zowel in het nierbiopt als in het beenmergbiopt zijn geen kappaketens aangetoond. Een echo abdomen toonde een normale miltgrootte en geen abdominale lymfadenopathie. Patiënt had een CLL-RAI-stadium 0, Binet A, hetgeen normaliter geen behandelindicatie is. Vanwege de progressieve nierinsufficiëntie, de proteïnurie en de cryoglobulinemie met als gevolg een ongunstige prognose voor de nierfunctie, bestond echter een indicatie voor therapie van de CLL. Er werd gestart met wekelijkse behandeling met rituximab gedurende 4 weken in combinatie met chloorambucil 8 mg eenmaal daags (0,1 mg per kg) gedurende 10 weken. De behandeling werd zeer goed verdragen. Na starten van de behandeling daalde de proteïnurie en verbeterde de nierfunctie enigszins. Het perifere bloedbeeld 218

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Figuur 2. Immuunfluorescentie: IgA en C3. normaliseerde, met leukocyten van, x 10 9 /l en lymfocyten van 1,8 x 10 9 /l, zonder Gumprechtse schollen. Bij de laatste meting, ruim een jaar na het starten van de behandeling, was er een eiwit-creatinineratio van 0,7 gram, overeenkomend met ongeveer 0,7 gram proteïnurie per dag, onder behandeling met een angiotensine-ii-receptorblokker. Het creatinine was gedaald tot 222 mmol/l (egfr 2 ml/min). Figuur 4, pagina 220, laat het beloop van de nierfunctie en proteïnurie zien in de loop van de tijd. Beschouwing Betrokkenheid van de nier, leidend tot nierinsufficiëntie of nefrotisch syndroom, komt niet frequent voor bij lymfomen en leukemiën. 1 De nierbetrokkenheid wordt echter waarschijnlijk onderschat, omdat de nierafwijkingen meestal niet het presenterende symptoom zijn. 3 Moulin et al. bekeken 11 patiënten met glomerulonefritis en CLL. 4 Bij de helft van de patiënten werd de diagnose CLL simultaan gesteld met de ontdekking van de glomerulonefritis. In andere gevallen was de diagnose CLL 2 tot 8 jaar voorafgaand aan de glomerulonefritis gesteld. Bij 9 patiënten zorgde het optreden van een nefrotisch syndroom voor de ontdekking van de nierbetrokkenheid. Eenderde van de patiënten had nierinsufficiëntie. 4 Da as et al. keken naar 700 patiënten met non-hodgkinlymfoom Figuur 3. Lokalisatie van een monotone populatie van gering vergrote lymfoïde cellen, die in de aanvullende immuunhistochemie positief zijn voor CD20 en CD, passend bij CLL. 219

4 Figuur 4. Het beloop van serumcreatinine en proteïnurie. en CLL en het voorkomen van nierinsufficiëntie. Hiervan hadden 17 patiënten met CLL nierinsufficiëntie, waarbij het in 3 gevallen kon worden toegeschreven aan de CLL. Er lijkt een duidelijk verband tussen bepaalde glomerulaire laesies en het type lymfoom of leukemie. Zo is bij de ziekte van Hodgkin minimal change disease de meest voorkomende oorzaak van glomerulaire ziekte, rond 40%. 1,3,6 Bij CLL komt MPGN het meeste voor, gevolgd door membraneuze glomerulopathie. 1,3,,6 Deze verschillen in voorkomen van glomerulaire ziektes maakt het aannemelijk dat er een verschil is in oorzaak van de nierschade tussen deze categorieën hematologische ziektes. Dabbs et al. beschrijven dat dit wordt ondersteund door het feit dat bij patiënten met proliferatieve laesies meer dan de helft een geassocieerde cryoglobulinemie had. 3 Bij patiënten met CLL is de maligne B-lymfocytkloon soms in staat cryoglobulines te secreteren, zoals ook in onze casus. 6 MPGN wordt gekenmerkt door een toename van het aantal mesangiale cellen, waarbij cytoplasmatisch uitlopers van deze cellen kunnen worden gevonden langs de perifere capillaire wand, tussen endotheel en glomerulaire basaalmembraan (GBM). Een nieuwe aanmaak van GBM-substantie door de endotheelcellen leidt dan lichtmicroscopisch tot het beeld van een verdubbelde GBM. MPGN kent overigens een groot aantal oorzaken en is meestal idiopathisch. 8 Sethi et al. bekeken retrospectief alle patiënten met MPGN in de periode van 2001 tot 2006 in de Mayo Clinic. Van de 106 patiënten hadden er 2 een bewezen CLL. 9 Gedacht wordt dat bij het ontstaan van MPGN bij CLL immuuncomplexen een rol spelen. Immuunfluorescentie is positief voor immuunglobuline, meestal IgG en C3 in de capillairwanden van de glomeruli. De verlaagde concentraties van complementfactoren C3 en/of C4 passen bij activatie van complement door circulerende immuuncomplexen. 1 Bij MPGN type III zijn, in tegenstelling tot bij type I, minder aanwijzingen voor immuuncomplexactivatie. Sommige patiënten hebben verlaagde serum-c3- waarden, maar C4 is meestal normaal, in tegenstelling tot bij MPGN type I. 8 Vaak wordt een paraproteïne gevonden, met name IgG kappa. Mogelijk speelt de aanwezigheid hiervan ook een rol bij het ontstaan van glomerulonefritis. 4,10 Dat het nefrotisch syndroom geen toeval is, maar inderdaad aan de hematologische ziekte kan worden 220

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 1. Overzicht van de literatuur: chronische lymfatische leukemie met nierziekte en behandeling. Publicatie Aantal Diagnose Behandeling Uitkomst patiënten Seney CLL en MCD 1. C 1. lichte creat 2. CLL en MPGN II 2. onbekend 2. onbekend 3. CLL en MPGN I 3. P en Cf 3. geen verbetering 4. CLL en MCD 4. P 4. aanvankelijk verbetering, echter recidief nefrotisch syndroom Haraldsdottir 2 1 CLL met massieve interstitiële Cf, V, P, en C. creat, blijvend infiltratie van lymfocyten Moulin 4 13 CLL (11) of goed gedifferentieerd 7 patiënten met CLL en 6 patiënten complete lymfocytair lymfoom (2) nefrotisch syndroom remissie, 1 partiële CLL: 1 stadium A, stadium B en behandeld met C remissie stadium C tekenen van glomerulonefritis en nefrotisch syndroom 8 patiënten met MPGN Da as 1 CLL (RAI stadium 0) en membraneuze C en P U-prot glomerulonefritis met proteïnurie Ronco 6 1 CLL en atypische membraneuze Cf, A, V, P; 12 giften creat, U-prot glomerulonefritis in 18 maanden in nierbiopt lymfocytaire infiltratie in interstitium Hill CLL en MPGN type I met focale 1. C 1. creat infiltratie CLL in nier 2. CLL met MPGN en proteïnurie 2. C en P 2. creat met focale infiltratie CLL in nier 3. CLL en MPGN type III met nefro- 3. C en P 3. U-prot tisch syndroom, geen duidelijke CLL in nierbiopt Favre 11 1 CLL (Binet B) en MPGN type I met C, zonder effect creat, U-prot cryoglobulinemie type III en proteïnurie later: R, F en Cf in nefrotische range Bhat CLL en MPGN met nefrotisch 1. aanvankelijk: P en Ai, 1. na R: U-prot en syndroom, nierbiopt infiltratie CD20- zonder effect stabilisatie creat positieve cellen later: start R 2. CLL met MPGN met proteïnurie 2. R, P en Ai 2. U-prot en creat en nierfunctiestoornissen nierbiopt positief voor IgG kappa Bartel 13 1 CLL (Binet A) en MPGN type I R en B creat, U-prot CLL=chronische lymfatische leukemie, MCD= mean corpuscular diameter, MPGN= membranoproliferatieve glomerulonefritis, C=chloorambucil, P=prednison, Cf=cyclofosfamide, creat =verbetering nierfunctie, V=vincristine, U-prot =daling proteïnurie, A=adriamycine, R=rituximab, F=fludarabine, Ai=angiotensineconverterendenzymremmer, B=bendamustine. 221

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Ongeveer 1-2% van de patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) ontwikkelt een nefrotisch syndroom. 2. De meest voorkomende glomerulopathie bij CLL is membranoproliferatieve glomerulonefritis. 3. Als de CLL wordt behandeld, heeft dit vaak een gunstig effect op de proteïnurie en de nierfunctie. 4. Een behandeling met chloorambucil en rituximab kan worden overwogen, ook als er op hematologische gronden geen indicatie voor is. toegeschreven, kan misschien ook worden afgeleid uit het feit dat CLL meestal voorafgaat aan of gelijktijdig ontstaat met het optreden van het nefrotisch syndroom. 1 Ook de afname in de proteïnurie en de verbetering of stabilisatie van de nierfunctie bij het behandelen van CLL pleiten hiervoor. In de literatuur zijn meerdere patiënten beschreven met CLL en een nierziekte, met verbetering of remissie van de nierpathologie na behandeling van CLL. 1-6,10,11 Een overzicht van de literatuur wordt gegeven in Tabel 1, pagina 221. In het onderzoek van Moulin et al. uit 1992 waren 13 patiënten met CLL of goed gedifferentieerd lymfocytair lymfoom en een glomerulonefritis (8 patiënten hadden MPGN, er was 1 patiënt met mesangiale hypertrofie, 1 patiënt met membraneuze glomerulonefritis, 1 patiënt met focale scleroserende glomerulonefritis, 1 patiënt met gevorderde scleroserende glomerulonefritis en 1 patiënt met crescentic glomerulonefritis). 4 Tien patiënten werden behandeld met chemotherapie, hoofdzakelijk chloorambucil. De 7 behandelde patiënten met een nefrotisch syndroom lieten allen een zeer fraaie respons zien met een verbeterende nierfunctie en sterke afname van de proteïnurie. Ook bij patiënten met MPGN, wat normaal gesproken een glomerulopathie met een slechte prognose is, werd verbetering in de nierfunctie gezien. 4 Bhat et al. beschreven in patiënten met CLL en een nefrotisch syndroom (beide met MPGN en monoklonale IgG-deposities), die werden behandeld met rituximab, met gunstig effect. 12 Bartel et al. beschrijven een patiënt met CLL en MPGN die werd behandeld met rituximab en bendamustine, waarbij ook forse afname van de proteïnurie en verbetering van de nierfunctie werd gezien. 13 Mogelijk gaat rituximab verdere proliferatie van de B-lymfocyten en depositie van immuunglobulines in het nierparenchym tegen. 12 Ook het effect van rituximab op een lokaal lymfocytair infiltraat met CD20-positieve B-cellen in het interstitium van de nier kan een rol spelen. 13 In deze casus werd de patiënt behandeld met rituximab en chloorambucil, met goed resultaat. Hiervoor werd gekozen vanwege de effecten beschreven in de literatuur en de relatieve mildheid van de behandeling. Combinatiebehandeling met prednison werd niet gegeven in verband met de kans op delier en gedragsproblemen bij de ziekte van Alzheimer van patiënt. Ook is prednison geen eerste keuze bij CLL en geen evidence-based behandeling voor MPGN. Conclusie CLL kan in zeldzame gevallen geassocieerd zijn met een nierziekte. Onze casus illustreert dat CLL een nefrotisch syndroom en nierinsufficiëntie kan veroorzaken. Behandeling van CLL kan de nierfunctie verbeteren of stabiliseren en dialyse afwenden. Bij de behandeling kan worden gekozen voor rituximab in combinatie met chloorambucil, op basis van de beschreven literatuur en de resultaten bij onze patiënt. Referenties 1. Seney FD, Federgreen WR, Stein H, Kashgarian M. A review of nephrotic syndrome associated with chronic lymphocytic leukemia. Arch Intern Med 1986;146:

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 2. Haraldsdottir V, Haanen C, Jordans JG. Chronic lymphocytic leukeamia presenting as renal failure with lymphocytic infiltration of the kidneys. Neth J Med 1992;41: Dabbs DJ, Morel-Maroger Striker L, Mignon F, Striker G. Glomerular lesions in lymphomas and leukemias. Am J Med 1986;80: Moulin B, Ronco PM, Mougenot B, Francois A, Fillastre JP, Mignon F. Glomerulonephritis in chronic lymphocytic leukemia and related B-cell lymphomas. Kidney In 1992;42: Da as N, Polliack A, Cohen Y, Amir G, Darmon D, Kleinman Y, et al. Kidney involvement and renal manifestations in non-hodgkin s lymphoma and lymphocytic leukemia: a retrospective study in 700 patients. Eur J Haematol 2001;67: Ronco PM. Paraneoplastic glomerulopathies: new insights into an old entity. Kidney Int 1999;6: Rennke H. The Kidney: membranoproliferative glomerulonephritis. In: Pathologic basis of disease, 6th edition, onder redactie van Cotran R, Kumar V, Collins T. Saunders, 1999, pp Van der Woude FJ, Bruyn JA. Primaire glomerulaire aandoeningen. In: Klinische nefrologie, onder redactie van De Jong FE, Koomans HA, Weening JJ. Elsevier, 1999, pp Sethi S, Zand L, Leung N, Smith RJ, Jevremonic D, Herrmann SS, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2010;: Hill PA, Firkin F, Dwyer KM, Lee P, Murphy BF. Membranoproliferatieve glomerulonephritis in association with chronic lymphocytic leukemia: a report of three cases. Pathology 2002;34: Favre F, Courtellemont C, Callard P, Colombat M, Cabane J, Boffa JJ, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis, chronic lymphocytic leukemia and cryoglobulinemia. Am J Kidney Dis 2010;: Bhat P, Weiss S, Appel GB, Radhakrishnan J. Rituximab treatment of dysproteinemias affecting the kidney: a review of three cases. Am J Kidney Dis 2007;0: Bartel C, Obermüller N, Rummel MJ, Gelger H, Hauser IA. Remission of a B cell CLL-associated membranoproliferative glomerulonephritis type I with rituximab and bendamustine. Clin Nephrol 2008;69:28-9. Ontvangen 21 december 2010, geaccepteerd 13 mei