Aplastische Anemie (AA)

Transcriptie

1 Aplastische Anemie (AA) Stijn Halkes en Jennifer Tjon Afdeling Hematologie Geen belangenverstrengeling

2 Aplastische Anemie (AA) introductie December 2005: 23 jarige jongen met spoed naar Eerste hulp UMC, anemie, thrombopenie en granulopenie Misschien leukemie? Met spoed beenmerg onderzoek: Gelukkig, geen leukemie Het is aplastische anemie.maar wat nu?

3 Aplastische Anemie (AA) diagnose Diagnose wordt in Nederland ongeveer keer per jaar gesteld Klachten van vermoeidheid, bloedingen, infecties eeg beenmerg

4 Aplastische Anemie (AA) behandeling Soms spontane verbetering Niet te lang wachten met behandeling in verband met kans op infecties Bij ernstige vorm keuze tussen allogene stam cel transplantatie (allosct) of Anti Thymocyten Globuline (ATG)

5 Aplastische Anemie (AA) behandeling AlloSCT Afhankelijk van beschikbaarheid geschikte familie donor (broer of zus)? Effectief bij bijna alle patiënten Veel (directe) complicaties Als behandeling aanslaat komt de AA niet meer terug ATG Kan snel gegeven worden Bij ongeveer 60% van de patiënten effectief Weinig (directe) complicaties Ondanks aanslaan van de behandeling kan AA terugkomen of een andere beenmergziekte ontstaan

6 Aplastische Anemie (AA) behandeling Januari 2006: Start behandeling met ATG (en cyclosporine) bij de 23 jarige jongen met aplastische anemie ATG dat in N werd gebruikt bij AA werd gemaakt door gebruik te maken van paarden Dit ATG was niet meer beschikbaar maar dezelfde fabrikant had een ATG dat gemaakt werd met konijnen Dit nieuwe ATG was krachtiger en daardoor mogelijk ook effectiever dan het bekende ATG

7 Aplastische Anemie (AA) juiste behandeling? Juli 2006: Geen effect van de behandeling met ATG op het beenmerg van de patiënt Tussen 2006 en 2010 ook bij een aantal andere AA patiënten geen verbetering na behandeling met dit ATG Contact met Contactgroep AA-PNH in Congrescentrum Papendal:

8 Aplastische Anemie (AA) hoe verder? In 2011 bleek uit een Amerikaanse studie het konijn ATG minder effectief te zijn bji AA dan paard ATG Met de contactgroep opgetrokken richting: Ministerie Verzekeringen Farmaceutisch bedrijf Ziekenhuizen Resultaat: paard ATG (ATGAM) kan uit VS geïmporteerd worden en wordt in de Nederlandse richtlijn 2013 genoemd als ATG van voorkeur bij eerste lijn behandeling van aplastische anemie

9 Aplastische Anemie (AA) hoe verder? Om de effectiviteit en veiligheid van dit ATGAM te kunnen meten is er in het UMC met hulp van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH) een nationaal register gestart van AA patiënten die behandeld werden met dit middel.

10 NVvH register aplastische anemie: Waarom? Richtlijn 2013: ATGAM in combinatie met ciclosporine is de behandeling van eerste keus bij volwassenen met aplastische anemie Doel van het register: Effect van ATGAM in combinatie met ciclosporine evalueren Met deze gegevens de behandeling verder verbeteren voor de toekomst

11 NVvH register aplastische anemie: Wie? Volwassenen met aplastische anemie 18 jaar of ouder Eerste lijn behandeling met ATGAM en ciclosporine

12 NVvH register aplastische anemie: Wat? Bloedwaarden Voorgeschiedenis Effect van de behandeling op 3, 6, 9, 12 maanden en daarna jaarlijks Volgende lijn behandeling als ATGAM geen/onvoldoende resultaat heeft

13 De registratie is zoveel mogelijk anomien dus: Geen namen Geboortejaar, maar niet de datum zoveel mogelijk voorkomen dat de gegevens terug te leiden zijn tot een persoon

14 NVvH register aplastische anemie: Hoe? Artsen melden nieuwe patienten aan die behandeld zijn met ATGAM De fabrikant van ATGAM stuurt aan het UMC een lijst van ziekenhuizen die ATGAM hebben besteld Het UMC kan dan nagaan of dit voor de behandeling van een patient met aplastische anemie is geweest. Op deze wijze is >80% van de patienten met aplastische anemie die sinds 2012 behandeld zijn met ATGAM opgenomen in het register

15 NVVH register januari 2016: 43 patienten Respons 6 maanden na ATGAM Complete respons: volledig normale bloedwaarden Partiële respons: Bloedwaarden niet geheel normaal Geen transfusies meer nodig 0 Respons Geen respons Geen respons 56% van de volwassenen behandeld met ATGAM en ciclosporine heeft een respons

16 NVvH register aplastische anemie: sept patienten geregistreerd patienten 60 jaar of ouder: ongeveer eenderde van de volwassen aplastische anemie patienten! eeftijd in jaren

17 ATGAM behandeling bij patienten > 60 jaar Vraag: tot welke leeftijd kan je ATGAM geven Advies nieuwe engelse richtlijn januari 2016: ATGAM bij patienten >60jaar goed afwegen vanwege hoger risico op ernstige bijwerkingen Maar: advies gebaseerd op oudere studies, bijwerkingen niet altijd goed beschreven, behandeling wijkt soms af van de standaardbehandeling die nu gangbaar is

18 Patienten >60 uit NVvH register Wat was de respons van de mensen >60 jaar in nederland? Welke bijwerkingen kwamen er in deze groep voor? Is de respons en/of het optreden van bijwerkingen afhankelijk van de fitheid?

19 Patienten >60 uit NVvH register: 23 patienten Respons 6 maanden na ATGAM 1 10 patienten: 59% heeft een respons na 6 maanden Vergelijkbaar met resultaten in de gehele volwassen groep Respons Geen respons Tjon et.al. British journal of hematology, geaccepteerd voor publicatie

20 Bijwerkingen patienten > 60 jaar Nierfunctie vermindering 8 Hoge bloeddruk 4 Boezemfibrilleren 2 Veel voorkomend: nierfunctie vermindering en hoge bloeddruk (beiden vaak voorbijgaand) Twee patienten met ernstige bijwerkingen met betrekking tot het hart: boezemfribrilleren waarbij 1 patient ook een hartinfarct doormaakte Ook 10 patienten zonder bijwerkingen ijkt onafhankelijk van fitheid patient Tjon et.al. British journal of hematology, geaccepteerd voor publicatie

21 ATGAM behandeling bij patienten > 60 jaar Na 6 maanden is bij 59% van de patienten > 60 jaar een reactie op de behandeling te zien Ernstige bijwerkingen na ATGAM kunnen optreden, per individu afweging tot behandeling maken Ook bij patienten >60 jaar is de combinatie van ATGAM en ciclosporine in principe de aanbevolen behandeling

22 Waarom werkt ATG bij aplastische anemie? Na behandeling met ATGAM en cyclosporine verbetert het bloedbeeld bij de meerderheid van de patiënten met aplastische anemie. Maar hoe werkt dat dan en kunnen we voorspellen bij wie het werkt?

23 Hypothese over ontstaan van AA Stamcellen (SC) kunnen zichzelf vermenigvuldigen en zich ook ontwikkelen tot voorloper bloed cellen (VBC) De stamcellen worden beschermd door de stamcel niche waar ze in zitten VBC VBC SC Niche

24 Hypothese over ontstaan van AA Bij aplastische anemie vallen lymfocyten van de patiënt zelf de bloed aanmakende cellen aan Als gevolg hiervan komt de bloedaanmaak stil te liggen VBC VBC SC Niche

25 Hypothese over werking van ATG ATG kan de ymfocyten die AA veroorzaken uitschakelen De overgebleven stamcellen kunnen dan weer uitgroeien en de bloedaanmaak komt weer op gang VBC VBC SC Niche

26 Hypothese over werking van ATG Maar schakelt ATGAM de lymfocyten ook daadwerkelijk uit? In UMC begonnen met onderzoek naar werkingsmechanisme van ATG Wat gebeurt er met de lymfocyten in eenaa patiënt die 4 dagenatgam krijgt? CD8 T cellen agressieve afweer cellen CD4 T cellen deels helpende cellen, kunnen ook een afweer reactie onderdrukken NK cellen B cellen meer niet-specifieke afweercellen afweer cellen die antistoffen kunnen maken

27 Miljoen cellen per liter Na 1 gift ATGAM zijn er in het bloed bijna geen lymfocyten meer CD8 T cellen CD4 T cellen NK cellen 400 B cellen Dagen na start ATGAM

28 Miljoen cellen per liter Ondanks meerdere giften ATGAM blijven er CD8 T cellen in het bloed CD8 T cellen CD4 T cellen NK cellen 400 B cellen Dagen na start ATGAM

29 Miljoen cellen per liter Twee weken na start ATGAM zijn er weer veel CD8 T cellen in het bloed CD8 T cellen CD4 T cellen NK cellen 400 B cellen Dagen na start ATGAM

30 Bij alle patiënten zien we dit patroon CD8 T cellen CD4 T cellen NK cellen B cellen

31 Onderzoek naar de werking van ATG bij AA De T lymfocyten die AA kunnen veroorzaken komen weer snel terug in het bloed Mogelijk is de absolute hoeveelheid T cellen niet van belang maar de verdeling tussen de T cellen (onderdrukkende en aggressieve cellen Mogelijk is het bloed geen goede afspiegeling van wat er in het beenmerg zelf gebeurt Daarom onderzoek in UMC: Wat is het werkingsmechanisme van ATG bij aplastische anemie? Analyseren van lymfocyten in bloed en beenmerg voor en na behandeling Verandert de hoeveelheid en het soort lymfocyten in het beenmerg? Voorspellen deze veranderingen de kans op verbetering van de bloedwaarden?

32 Welke behandeling is er voor AA indien ATGAM niet werkt? Konijn ATG Stam cel transplantatie Nieuwe technieken zijn er op gericht om kans op de ernstige bijwerking Graft versus Host ziekte zo veel als mogelijk te voorkomen Eltrombopag Een medicijn dat bij 40% van de AA patiënten die niet reageren op ATG tot een verbetering van de bloedwaarden kan leiden (Patiëntendag 2015) Behandeling hangt af van: Ernst ziekte Beschikbaarheid donor Conditie patiënt

33 Toekomst Voor elke AA patiënt in Nederland op tijd de best passende behandeling NVvH richtlijn voor diagnostiek en behandeling AA Continueren nationale AA register Onderzoek naar werkingsmachanisme van ATG bij AA om zo de ziekte beter te begrijpen Deelname internationale studies (EBMT) Samenwerking met PNH expertise centrum Radboud UMC Nijmegen Samenwerking met AA-PNH behandelaren in Nederland en Europa Samenwerking met AA&PNH contactgroep Eind 2016: Informatie avond afdeling hematologie UMC over aplastische anemie in het UMC