Klinische Dag. 3 oktober 2013 Disclosure belangen spreker. (potentiële) belangenverstrengeling

Transcriptie

1 Klinische Dag 3 oktober 2013 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen

2 How we treat: Morbus Waldenström Josephine Vos Internist-hematoloog

3 Wie is we Newport, aug 2012, 7th International Workshop on. Waldenström's Macroglobulinemia

4 m. Waldenström e keer beschreven als aparte entiteit (Jan G Waldenström, Zweden.)

5 Te bespreken Classificaties, IgM-related disease Moleculaire inzichten Symptomatologie, behandelindicaties, Hyperviscositeit Waldenström en anemie Therapeutische opties 1 e, 2 e lijn, Specifieke toxiciteit, IgM Flare, studies Toekomst

6 m. Waldenström Wereldwijd 2/miljoen/jaar In Nl nieuwe gevallen / jaar (dus zonder IgM MGUS) Leeftijd mediaan 65 jaar Enige clustering in families (ook andere b-nhl) Cytogenetica: deletie 6q, 40%, geen prognostische waarden Moleculair: MYD88!

7 Wat is m. Waldenström WHO 2008; consensus IWWM Lymfo Plasmacellulair Lymfoom (LPL): kleincellige B-cel maligniteit met plasmacytoide differentiatie, vaak IgM Mproteine, geen andere criteria B-NHL M. Waldenström (MW): LPL + IgM M proteine (>95%) Vrijwel altijd gelocaliseerd in beenmerg

8

9 (Differentiaal) diagnose Altijd beenmerginfiltratie IF: CD19, CD20, CD22, CD79a, negatief: CD5, CD10, CD23. (itt FL, CLL, MCL) Tevens CD138-positive plasmacellen + CD5, CD10 and CD23 kan 10 20% MW Moeilijkste DD: Marginale zone lymfoom Zeldzaam IgM multipel myeloom: homogene plasma cell populatie in BM. Osteolytische laesies t(11;14).

10 MYD 88 (L265P) Puntmutatie in > 90% Waldenström patienten en 10-87% IgM MGUS

11 MYD88, Staudt Nature 2011

12 Functie MYD88 Adaptor molecule in Toll-like receptor (TLR) and interleukin-1 receptor (IL-1R) signaling. Via IRAK4 / IRAK1 -> NF-κB) activation via IκBα phosphorylation. WM-cel surival langer met MYD88 overexpressie, en minder met IRAK/MYD88 blokkade Remming van MYD88 in gemuteerde WM cellijn - > afname BTK Combinatie IRAK/BTK remming -> synergie

13

14 Classificatie M. Waldenström WHO 2008; consensus IWWM

15 IgM related disease? Wel monoclonaal IgM Geen beenmerg of lymfoomlokalisaties aantoonbaar Wel Waldenström gerelateerde symptomatologie: cryoglobulinemie, verworven hemofilie, auto-immuun hemolyse, neuropathie.

16 M.Waldenström: IPSS-WM Morel Blood 2009 Laag Interm. Hoog Laag: 0-1 risicofactor, behalve leeftijd Intermediate: 2 risicofactoren of leeftijd > 65 jaar Hoog: 3 of meer risicofactoren

17 Symptomatologie: routes - Lymfoominfiltratie - Hyperviscositeit -> veel IgM pentameren - Auto-immuun effecten -> specificiteit IgM - B-symptomen en andere effecten cytokineproductie (anemie) - Neerslag amyloid

18 M. Waldenström symptomen meest voorkomend

19 M. Waldenström symptomen zeldzamer

20 MW: behandelindicaties Hyperviscositeit Cytopenie Anemie (< 6.2) Neuropathie (?) Organomegalie bulky lymfadenopathie Amyloidose Cryoglobulinemie Hemolyse t.g.v. koude agglutinines Overige zeldzamere auto-immuun uitingen Hoogte van M-proteine zelf is geen indicatie Geen symptomatologie = wait & see

21 Hyperviscositeit Grotere kans bij IgM > 40 g/l - Wazig zien: kijken in fundo! - Hoofdpijn en andere neurologische symtomen - Huid en mucosabloedingen - Viscositeitsmeting - Klinische diagnose - Behandeling: plasmaferese - Chemotherapie waarvan snel effect verwacht kan worden - Cave IgM flare reactie bij rituximab

22 Casus 1 Typisch 58 jarige man, blanco voorgeschiedenis Langzaam dalend Hb > 5.8 mmol/l +/- stabiel paraprot IgM 28.8 g/l Behoudens iets moe en futloos, geen klachten Botbiopt: lokalisatie LPL Conclusie: m. Waldenström, symptomatisch - stadiering?

23 Te verrichten onderzoeken Zie richtlijn voor regulier lab-onderzoek Lichte ketens hoeft niet Let op neuropathie, visusklachten, hemorragische diathese Voor start behandeling x-thorax/echoabd, danwel CT-thorax/abd. Geen rol voor PET.

24 R-CP of R-CVP of R-CHOP? Geen gerandomiseerde data Ioakimidis et al Clin Lymphoma Myeloma. 2009: Overall response rate op basis van div retrospectieve data: R-CP of R-DC: 83-95% R-CVP: 88% R-CHOP 91%-96%

25 Neuropathie : R-CP of R-DC: 0% R-CVP: 68% Echter, toxiciteit R-CHOP:50% (bij bijv FL meestal rond 20-30%) Trend van meer neutropene koorts/opnames voor R-CVP/CHOP Aantal IgM Flare reacties was gelijk

26 Is Rituximab nodig: R-CHOP vs CHOP MW Buske, Leukemia 2008 N=69! ORR 67 93% TTF months (median FU 42 months)

27 Chloorambucil Kan een optie zijn, evt combi met Rituximab Minder effectief, werkt veel langzamer DRC ook mild schema en stuk effectiever (OR vs >80%) Idem voor rituximab monotherapie

28 Purine analoga In combi met rituximab effectief en werkt vrij snel Veel discussie over / aanwijzingen voor Stamceltoxiciteit Secundaire MDS/AML Secundaire andere maligniteiten

29 1 e lijns behandeling Waldenström Geen grote trials, geen vergelijkende trials. Combinatie R-chemo-steroiden 1 e keus in (o.a.)nl. richtlijn: DRC dexamethasone 20 mg rituximab 375 mg/m2 cyclophosphamide 2dd 100 mg/m2 p.o d 1 5 Effectief, weinig toxisch, werkt vrij snel

30 Dexamethason-Rituximab Cyclofosfamide (DRC) - PFS Dimopoulos et al, JCO 2007

31 IgM Flare reactie: rituximab bij MW Ghobrial et al, Cancer 2004 Tot 54% van MW patienten die rituximab krijgt, vertoont eerst een stijging van IgM Geen relatie met prognose Dus niet te snel concluderen dat er progressie is! Bij hoge begin IgM cave hyperviscositeit of excacerbatie bijv. IgM gerelateerde neuropathie, evt eerst chemotherapie of plasmaferese

32 Gemiddelde duur: 4 mnd

33 Dynamiek IgM Bij respons kan het IgM vaak lang doordalen, soms nog jaren. Beenmergrespons correleert niet altijd met hoogte IgM Evt responscriteria gebruiken NB: plasmacellen die achterblijven?

34 Waldenström en ijzer Anemie is meest voorkomende behandelindicatie (70%) Oorzaak: - bloedverlies tr. Dig ijzergebrek - AIHA - Hemodilutie door hoge IgM - beenmergverdringing door lymfoom - MDS/beenmerg schade door eerdere chemo - echter belangrijk lijkt: hepcidine-gemedieerde anemie

35 Hepcidine: hoe hoger, hoe slechter de ijzeropname in de darm Aanwijzingen dat Waldenström cellen hepcidine produceren, waardoor slechte opname ijzer

36 Waldenström en ijzersuppletie: iv beter dan enteraal? 16 patienten, transferrine saturatie 10% Parenteraal ijzersuppletie 14 / 16 verbetering hematocriet > (P <.0001) MCV > 89.9; P =.006 Transferrine Saturatie 8.1% -> 21.2%; P <.0001 Bij 8/16 was de anemie eerder refractair op oraal ijzer Treon et al, Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2013

37 Ervaring St. Antonius n=1, 81 jaar Ijzer oraal continue ferinject 1000 mg

38 Rituximab onderhoud: retrospectieve data Treon BJH 2011 PFS months, p= Rituximab onderhoud wordt niet standaard aanbevolen OS 116 months not reached, p=0.009

39 2 e lijns behandeling Vele opties: > 2 jaar respons: herhalen 1 e lijns behandeling Purine analoga (cladribine, fludarabine) Bendamustine Bortezomib Nadelen thalidomide, contra-ind lenalidomide Rol transplantatie Studie HOVON 124: Rituximab-dexamethason-ixazomib! Oraal schema met verwacht weinig neuropathie/toxiciteit Open per: 1 e kwartaal 2014

40 Afwijkende toxiciteit bortezomib & thalidomide Treon et al, Blood R-thalidomide in waldenstrom, 25 patienten. 2 neuropathy: 44% wv totaal 7 (28%) graad 3, veel dosisreductie op zelfs stop Neuropathie bij bortezomib in WM: Ca. 70% wv tot 30% graad 3. Diepe anemie bij lenalidomide vooralsnog niet meer geven

41 Bortezomib, carfilzomib, ixazomib Nieuwe middelen (experimenteel) Ibrutinib IRAK, MYD88? p13k remmers MTOR, everolimus?

42 Wat te doen met IgM-gerelateerde neuropathie Tot 20% MW patienten Vaak mild en opvallend stabiel Diagnostiek (dd amyloid, myopathie, antistoffen, EMG) Behandelen of niet behandelen? (ernst, snelheid van progressie) En zoja waarmee (rituximab, cave flare, combinatietherapie? Vaak neuropathie als bijwerking)

43 Advies Langzaam: watch & wait Snel progressief: behandelen met R-chemo combinatie, cave flare Evt rituximab monotherapie (langzaam) Cyclofosfamide of purine-analoga (geen vincristine, bortezomib, thalidomide)

44 Behandeling M. Waldenström anno 2013 Geen klachten/verschijnselen: wait and see Als behandeling geindiceerd: afhankelijk van Leeftijd Comorbiditeit (neuropathie?) Hoogte IgM (flare!) Snelle controle nodig? Stamcelsparend? Bijwerkingen (neuropathie, transformatie, MDS) Let op rol van i.v. ijzersuppletie

45 Behandeling M. Waldenström anno e lijn: immunochemotherapie, bv. DRC Alternatief evt purine analoga Beperkte tumorlast en/of comorbiditeit, hoge leeftijd: chlorambucil en/of rituximab 1 e lijns studie komt er hopelijk aan Hyperviscositeit: plasmaferese (en immunochemotherapie) 2 e lijn en verder: afhankelijk van middelen gebruikt in 1 e lijn en respons daarop HOVON 124 Veel nieuwe middelen beschikbaar: bortezomib, bendamustine

46 Waldenstrom toekomst in Nederland 2 klinische studies (1 e lijn B-DRC vs DRC, en voor recidief H124) Werkbezoek Dana Farber, Bing centrum International workshop 2014 London, 2016 Amsterdam? Research vanuit de klinische studies, in samenwerking met Boston Virtueel expertisecentrum kennis delen, toegang studies

47 Vragen?