Diagnostiek en behandeling van

Transcriptie

1 Diagnostiek en behandeling van van AML: focus op de oudere kwetsbare patiënt Gerwin Huls UMCG

2 Disclosure belanger spreker Mogelijk relevante relaties: Bedrijfsnamen: Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoedingen Novartis, Celgene Geen Aandeelhouder Andere relatie, namelijk: NVT NVT

3 Acute leukemie Acute leukemie: Blok in differentiatie (cellen verliezen vermogen om zich te ontwikkelen tot rijpe functionerende cellen) [hierdoor monotoon beeld in BM] Ophoping van blasten (onrijpe, ongedifferentieerde cellen) Gebrek aan normale bloedcelvorming (anemie, trombocytopenie, neutropenie)

4 Verdenking acute leukemie Kliniek: Blok in differentiatie: blasten in de het perifere bloed Ophoping van blasten Gingiva hypertrofie, chloromen, etc. Gebrek aan normale bloedcelvorming Anemie -> moe, bleek, etc. Trombopenie -> bloedingen Leucopenie -> infecties

5 Verdenking acute leukemie: hoe verder? Spoedopname Diagnostiek: beenmerg onderzoek voor: - Cytomorfologie - Cytogenetica - Immunophenotypering - Moleculair biologisch onderzoek (mutaties, etc.) - Histologie Voorbereiden voor therapie - SDD kweken - Centraal veneuze lijn - Focus onderzoek (kaakchirurg, KNO) - Fitheid onderzoek (echo cor, longfunctie)

6 AML ziekte classificatie: WHO classificatie AML met gedefinieerde genetische afwijkingen (deze groep heeft altijd voorrang; relevant als er bv ook multilineage dysplasie is) AML met dysplasie gerelateerde veranderingen Therapie gerelateerde myeloide neoplasie NOS (overige) Myeloid sarcoom Myeloide proliferatie gerelateerd aan Down syndroom Blastaire plasmacytoide dendritische cel neoplasie WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues WHO Classification of Tumours, revised 4th edition, Volume 2 Edited by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J 2017

7 AML risico classificatie volgens ELN 2017 Risico groep Gunstig Genetische afwijking t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Gemuteerd NPM1 zonder FLT3-ITD of met lage allelische ratio (< 0.5) Biallelisch gemuteerd CEBPA Intermediate Gemuteerd NPM1 met FLT3-ITD met hoge allelische ratio ( 0.5) Ongunstig Wild type NPM1 zonder FLT3-ITD of met FLT3-ITD met lage allelische ratio (< 0.5) (en zonder andere ongunstige genetische eigenschappen) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2Ad Cytogenetische afwijkingen niet behorend tot de groep van de gunstige of de ongunstige risicogroep. t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 t(v;11q23.3); KMT2A rearranged t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2);gata2,mecom(evi1) -5 of del(5q); -7; -17/abn(17p) Complex karyotype ( 3 afwijkingen, zonder afwijkingen uit de WHO groep recurrent ) Monosomal karyotype (monsomie (behalve X,Y) met 1 andere monosomie of 1 andere structurele cytogenetische afwijking (behalve CBF) Wild type NPM1 met FLT3-ITD met hoge allelische ratio ( 0.5) Gemuteerd RUNX1 (behalve in combinatie met afwijkingen uit de gunstige risicogroep) Gemuteerd ASXL1(behalve in combinatie met afwijkingen uit de gunstige risicogroep) Gemuteerd TP53 Nodig: - Karyotype - Moleculair: NPM1 FLT3-ITD CEBPA RUNX1 ASXL1 TP53

8 Voorbereiden voor therapie Moet iedereen worden voorbereid op intensieve chemotherapie? - Belangrijk is dat bij iedereen goede diagnostiek gedaan wordt - Rol van leeftijd - Rol van fitheid - Rol van ziekte eigenschappen

9 Veroudering en MDS/AML 2015 NB Zweedse ziekte registratie: : 75% van de AML patiënten was ouder dan 60 jaar! (Juliusson et al. Blood. 2009)

10 Het probleem van AML op oudere leeftijd: nauwelijks vooruitgang de laatste decades Jonger dan 60 jaar Betere overleving in de laatste decennia Ouder dan 60 jaar NAUWELIJKS betere overleving in de laatste decennia Burnett, et al. JCO 2011:29:

11 Behandelopties Ondersteunende behandeling / best supportive care (transfusies, antibiotica) Mediane OS: 2-3 maanden AML: Hypomethylerende therapie: azacitidine, decitabine Verlengend 50% respons + 9 maanden Intensieve chemotherapie Intentie: genezing

12 Intensieve chemotherapie voor remissie inductie bij AML Transfusie rode cellen en bloedplaatjes Chemo therapie weken Beschermende antibiotica Omgekeerde isolatie Voeding via bloedbaan Fysiotherapie, activatie, hometrainer etc.

13 Intensieve chemotherapie? Good risk INDUCTIE 1 INDUCTIE 2 Autologe transplantatie Int / poor risk INDUCTIE 1 INDUCTIE 2 Allogene transplantatie

14 Hypomethylerende behanding Azacitidine: Sc injecties, 7 dagen per 28 dagen Moet in ZH gegeven worden Decitabine: Iv, 5 dagen per 28 dagen Iv, 10 dagen per 28 dagen Moet in ZH gegeven worden

15 Behandeling van oudere AML patienten: Wat is er te winnen; wat is er te verliezen? Te winnen: Genezing Langer leven Kwaliteit van leven Afweging voor en nadelen behandeling Te verliezen: Langduringe opname in ZH Dood aan behandeling Mucositis, haar verlies Kwaliteit van leven (Transplant related co-morbidity)? Moeten oudere patienten met een groot risico op snel overlijden bij intensieve chemotherapie en een kleine kans op langdurige ziekte vrije overleving wel worden behandeld met intensieve chemotherapie?

16 Belangrijke factoren om de juiste behandelstrategie te kiezen Patiënt Ziekte Behandeling Klinische beoordeling van de functionele status van de patiënt (fitheid) Unieke biologische eigenschappen van de AML en de impact daarvan op de prognose De risico s en potentiele voordelen van de beschikbare behandel-opties Helder krijgen van de wens van de patiënt en de sociale achtergrond van de patiënt (communicatie!) Expertise van het behandel team met de verschillende behandelingen

17 Wat betekent dit voor een patiënt?

18 Communicatie: wat hebben dokter en patiënt besproken? Geschatte kans op genezing N=43 Leeftijd 60 Geschatte kans om 1-jaar te overleven Geschatte kans om te overlijden aan de behandeling Sekeres MA, et al. Leukemia 2004:18:

19 AML behandeling: opties Wie is fit voor (intensieve) behandeling? Intensieve chemo Fit Hypomethylerende middelen Niet-Fit (Lage dosis Cytarabine) Best supportive care i.e. transfusies, antibiotica, Hydroxyurea

20 Wie is fit? Patiënt eigenschappen Leeftijd ECOG performance Activiteiten dagelijks leven: ADL HCT-CI ( Sorror score ) Cognitive impairment (3MS < 77) Impaired physical performance (SPPB <9)

21 Co-morbiditeit en overleving na inductie chemotherapie bij oudere AML patiënten N = 177, > 60 jaren MD Anderson Early deaths (<28d): HCT-CI=0: 3% HCT-CI=1-2: 11% HCT-CI 3: 29% Populatie: HCT-CI 3: 48% Giles et al. BJH 2006

22 Short Physical Performance Battery (SPPB): 0-12 points Journal of Biomechanics, Vol. 45, Riskowski JL, et al.

23 Geriatrische assessment en overleving na inductie chemotherapie bij oudere AML patiënten Klepin et al. Blood. 2013

24 ? Moeten patiënten met een HCT-CI 3 OF 3MS < 77 OF SPPB < 9 worden behandeld met intensieve chemotherapie?

25 Validatie van FITNESS criteria (ASH 2014: Abstract 279) Definities: Ferrara et al. Leukemia. 2013:27: FIT = < 75 jaren, EF>50%, DLCO>65% EN FEV1 > 50% LEVER: < 3 x ULN ECOG < 3 No uncontrollable infection No mental disorder No hemodialysis In FIT and UNFIT pts outcome was similar with either i-ct or ni-ct, but these results need to be tested prospectively on larger cohorts

26 AML behandeling: opties Ziekte eigenschappen? Intensieve chemo Fit Hypomethylerende middelen Non-Fit (Lage dosis Cytarabine) Best supportive care i.e. transfusies, antibiotica, Hydroxyurea

27 Is AML in oudere patiënten een andere ziekte? Hogere incidentie van secundaire AML, inclusief MDS in voorgeschiedenis (24-56%) Lagere leukocyten waarden bij diagnosis Lager percentage BM blasten Hogere incidentie van multidrug resistentie Hoger percentagbe ongunstige cytogenetische afwijkingen Andere gen-expressie profielen Kortere mediane overleving (na vergelijkbare behandeling)

28 Cytogenetische risico groepen en outcome in AML patiënten >65 jaren CR Inductie mortaliteit 1-jrs OS Gunstig 60% 10% >50% Intermediate 50% 30% 30% Ongunstig <20% >50% <10%

29 AML behandeling: opties Optimale behandeling? Intensieve chemo Fit Hypomethylerende middelen Niet-Fit (Lage dosis Cytarabine) Best supportive care i.e. transfusies, antibiotica, Hydroxyurea

30 Prospectieve studie: BSC vs intensieve chemo Intensieve chemo BSC Intensieve chemo: - superieure overleving: mediaan 21 vs 11 weken - minder dagen in het ZH Löwenberg, et al. JCO 1989

31 Hypomethylerende behandeling Ongemethyleerd DNA: actieve transcriptie Gedeacetyleerd DNA: geen transcriptie demethylases DNA methyltransferases HDAC complex Chromatine condensatie azacitidine of decitabine

32 Prospectieve trial: Decitabine (5 dagen) vs CCR Kantarjian et al. JCO 2012 Niet finale analyse, maar analyse na meer events

33 Prospectieve trial: Azacitidine vs CCR % blasts > 30 % blasts NB: in deze studie Azacitidine superieur aan BSC Fenaux et al. JCO Dombret et al. Blood

34 Decitabine in onbehandelde oudere AML patiënten (de novo and secondary AML): Het 10-dagen schema lijkt superieur aan het 5-dagen schema Decitabine 5 days (20 mg/m 2 =100 TD) Kantarjian et al., JCO Decitabine 10 days (20 mg/m 2 =200 TD) Blum et al., PNAS Decitabine 10 days (20 mg/m 2 =200 TD) Ritchie et al., Leuk Lymph N Median age (years) 238 (vs 237 in control arm) % CR+CRi Median overall survival (weeks) Early death 20% (day 60) 15% (< 8 weeks) 15% (day 60)

35 Decitabine en TP53 mutaties: 100% respons, kortdurend, differentiatie J. Welch, et al. NEJM 2016

36 Treatment strategies and outcome in AML patients > 65 Response: CR (%) BSC LDAC GO Intensieve chemo Hypomethylating agents: Azacitidine (7d) Decitabine (5d) Median OS (months) yrs OS (%) Effect in adverse karyotypes 0 0? 10 Not curative, unless consolidated with allo HCT No No Limited Moderate

37 Retrospective studie: Conventionele chemo vs epigenetische therapie NB: In multivariate analyse: Decitabine superieur aan azacitidine UMCG experience: n=227; consecutive AML patients, 60 years Quintas-Cardama A, et al. Blood 2012; 120: van der Helm, et al. J Hematol Oncol 2013:6:29

38 Behandelopties bij oudere patiënten: intensieve chemotherapie vs hypomethyleerders

39 De transplantatie paradox: ondanks goede uitkomst worden weinig ouderen allogeen getransplanteerd Slechts 10% van de jarigen kreeg allo HCT Zweden Juliusson et al. Cancer 2011; Sorror et al. JAMA 2011 Fred Hutchinson Cancer Research Center

40 Platform for the treatment of UNFIT (HCT-CI 3) older AML or high risk MDS patients ( 66 years)

41 Options: March decitabine 10-decitabine + Ibrutinib Finished 10-decitabine + Midostaurin Open Q decitabine + GMI-1271? Open Q decitabine +? 10-decitabine +?

42 Summary: what is the best approach to AML in older patients? Unmet medical need for treatment options in older AML patients (increasing number of patients; no improvement in survival last decades) Treatment should be considered in (almost) all patients: intensive chemotherapy / LD-Ara-C / GO / hypomethylating agents (all shown to be superior to BSC) Intensive treatment is the preferred treatment; except for: o Unfit patients (e.g. HCT-CI 3; SPPB <9; 3MS < 77) o Poor risk disease (e.g. poor risk cytogenetics) For patients in CR(i) allogeneic hematopoietic cell transplantation should be considered Future studies are needed, to compare: o Intensive treatment with hypomethylating agents (ongoing EORTC/GIMEMA) o Hypomethylatingagents with LD-Ara-C Future studies are needed to combine new agents with low toxicity regimen (e.g. HOVON135)

43 Ontwikkelingen: Nieuwe geregistreerde middelen: - FLT3-ITD remmers: Midostaurine is geregistreerd - CPX-351: liposomaal cytarabine / daunorubicine; fixed ratio Veranderde transplantatie technieken: - Post transplantatie cyclofosfamide - Reduced Intensity Conditioning (RIC) - Haplo-identieke transplantaties Toekomstige opties: - Immuno: Bispecifieke antistoffen (DART, BITE), vaccinaties, CAR-T - Chemotherapie: Sapacitabine, Laromustine - Targeted:Polo-like kinase inhibitors (Volasertib), Aurora kinase inhibitors

44 Actuele studies in Nederland Fit voor intensieve chemotherapie: - Nieuwe HOVON studies - Voor moleculaire subgroepen: - Met FLT3-ITD: chemo + midostaurine vs chemo + gilteritinib (H156) - Met IDH1 of IDH2 mutatie: chemo +/- IDH1 of IDH 2 remmer (H150) - APL hoog risico: HOVON 138 (APOLLO): ATRA-ATO-Ida Ouderen fit voor intensieve chemotherapie: - HOVON 103: chemo +/- Selinexor - EORTC AML21: chemo vs decitabine Ouderen niet-fit voor intensieve chemotherapie: - HOVON 155: decitabine +/- midostaurine

45 Midostaurine in AML met FLT3-ITD / mutatie Stone et al. NEJM 2017

46 HOVON 156 Gilteritinib (120mg QD) or Midostaurin (50mg BID) will be administered day 8 through 21 of each induction/consolidation cycle Maintenance will be given for 1 year Marc Raaijmakers

47 Targeted treatment: AG-221 Tumor cell AG-221 Mitochondrion Isocitrate IDH2 Citrate αkg IDH2 mutant Citrate Isocitrate IDH1 αkg 2-HG Most common AEs: nausea (23.3%), pyrexia (19.2%), diarrhea 17.8%), fatigue (16.4%) 30-day all cause mortality 4.1%; 60-day all cause mortality 13.7% Epigenetic changes Impaired cellular differentiation 18 Pts on-study 4 months, 13 ongoing 6 Pts on-study 6.5 months (1 CR, 3 PR, 2 SD), 4 ongoing 5 Responders went to transplant (ORR): 25/45 (56%) -> 6 CR, 4 CRp, 4 mcr, 1 CRi, 10 PR 17 Pts with SD; 2 Pts with PD; 1 Pt not evaluable

48 screening HOVON 150 induction consolidation maintenance follow up AML IDH1 Or IDH2 mutant randomize 1:1 AG- 120/AG induction (cycle 1) placebo induction (cycle 1) AG- 120/AG induction (cycle 2) Placebo induction (cycle 2) Chemother apy + AG- 120/AG- 221 Or autosct/ allosct Chemother apy + placebo Or autosct/ allosct AG- 120/AG- 221 placebo end of treatm ent, follow up Bas Wouters

49 HOVON 138

50 All randomized patients CYCLE 1 R All randomized patients CYCLE 1 Ara-C 200mg/m 2 : D1-7 Daunorubicin 60 mg/m 2 : D1-3 BM blasts < 5 % AND Neutro 1000; OR BM blasts 5% independent of Neutro CYCLE 2 Ara-C 200mg/m 2 : D1-7 Daunorubicin 45 mg/m 2 : D1-3 PD EORTC-AML21 Treatment off protocol CR/PR/SD PD BM blasts < 5 % CYCLE 2 Decitabine 20 mg/m 2 : D1-5 Decitabine 20 mg/m 2 : D1-10 BM blasts 5 % CYCLE 2 Decitabine 20 mg/m 2 : D1-10 BM blasts < 5 % AND Neutro 1000 CYCLE 3 (mandatory), CYCLE 4 (optional) Ara-C 100mg/m 2 : D1-5 Idarubicin 8 mg/m 2 : D1,3,5 Etoposide 100mg/m 2 : D1-3 Allogeneic HCT BM blasts < 5 % CYCLE 3 Decitabine 20 mg/m 2 : D1-5 BM blasts 5 % CYCLE 3 Decitabine 20 mg/m 2 : D1-10 No maintenance Decitabine continuation: 20 mg/m 2, D1-5, q4w till progression; if (slow) relapse/ progression: option of returning to the 10-day schedule

51 155 Platform for the treatment of UNFIT (HCT-CI 3) AML or high risk MDS patients 51

52 157 Platform for the treatment of UNFIT (HCT-CI 3) AML or high risk MDS patients 52

53 Conclusie Dr. H.P. Erba (Ann Arbor, Michigan) (ASH 2007): In summary, advanced age is the most important prognostic factor for determining outcome in AML, due to both patientspecific and disease-specific factors. No single approach can be considered the standard care for these patients. The general health of the older patient will guide the intensity of the therapeutic approach.

54 Informatie

55 Aanrader