Juveniele myelomonocytaire leukemie. Andrica de Vries

Transcriptie

1 Juveniele myelomonocytaire leukemie Andrica de Vries

2 CMMol bij kinderen, anders dan bij volwassenen? Andrica de Vries

3 Casus 2 jaar oud meisje Symptomen: moeheid, recidiverende infecties, bleek, hepatosplenomegalie huiduitslag 3

4 Symptomen: Juveniel Xanthogranuloom

5 Symptomen: Juveniel Xanthogranuloom

6 Symptomen: vasculitis huid

7 Symptomen: vasculitis vingers

8 Bloedbeeld Hb: 5.6 mmol/l Leuco s: 15.2 x 10 9 /l Thrombo s: 28 x 10 9 /l

9 Bloedbeeld Hb: 5.6 mmol/l Leuco s: 15.2 x 10 9 /l Thrombo s: 28 x 10 9 /l baso s: 0% eo s: 0% segmenten: 43% lymfo s: 31% mono s: 10% promyelocyten: 1% myelocyten: 3% metamyelocyten: 2% staven: 7% blasten: 3% HbF; 6,9%

10 Perifeer bloed

11 Perifeer bloed

12

13

14

15 Beenmerg erythroblasten: 44% lymfocyten: 15% plasmacellen: 1% monocyten: 1% blasten: 6% promyelocyten: 3% myelocyten: 7% metamyelocyten: 4% staven: 8% segmenten: 9% eo s: 2% baso s: 0%

16

17 JMML

18 WHO CLASSIFICATIE: VANUIT DE KINDERGENEESKUNDE I. Myelodysplastisch/myeloproliferatieve aandoeningen Juveniele myelomonocytic leukemie (JMML) Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) (alleen secundair) BCR-ABL negatieve chronische myeloide leukemie (Ph - CML) II. Down syndroom (DS) gerelateerde aandoeningen Transient abnormale myelopoiese (TAM) Myeloide leukemie bij DS III. Myelodysplastisch Syndrome (MDS) Refractaire cytopenie (RC) (PB blasten < 2% en BM blasten <5%) Refractaire anemia with excess blasts (RAEB) (PB blasten 2-19% or BM blasten 5-19%) RAEB in transformatie (RAEB-t) (PB of BM blasten 20-29%) (Hasle, Leukemia 2003)

19 Patientes (%) Leeftijd bij diagnose leeftijd: mediaan 1.7 jr geslacht: jongens 67 % meisjes 33 % Leeftijd (jaren) N = 427, data analyse 2010

20 Cytogenetica Vaak normaal karyotype Monosomie 7 Trisomie 8

21 Immunophenotypering Geen aanvullende bijdrage bij het stellen van de diagnose

22 J Pediatr May;42(5):

23

24 Diagnostische criteria anno 1998 Niemeyer et al, Blood 1998

25 GM-CSF hypersensitiviteit Kenmerk van JMML is de hypersensitiviteit van de myeloide voorloper cellen op GM-CSF S. Archambeault, Loh laboratory

26 Noonan Syndroom Dysmorfe kenemerken: typische gelaatskenmerken korte nek hartafwijkingen (pulmonic stenose, ASD/VSD, cardiomyopathie) cryptorchisme kleine gestalte failure to thrive (mild) mentale retardatie bloedingsneiging

27

28 PTPN11 mutaties (somatisch) in de novo JMML Nature Genetics 34, (2003)

29 RAS: Het kloppende hart van de pathogenese Courtesy of A. Wittinghofer and F. McCormick, UCSF

30 RAS pathway De Vries et al, Haematologica 2010

31 Diagnostiek

32 (Blood 1994) (Leukemia 1999) (Haematologica 2007)

33 NF1 in JMML Bij patienten met JMML denken aan NF1 als: 6 café au lait vlekken groter dan 5mm doorsnede of 1e graads familielid NF1 Bij ongeveer 10% van de JMML ptn kan NF1 worden vastgesteld

34 c-cbl mutatie in JMML Mediane leeftijd bij diagnose: 1.1 jaar Niet samen met monosomie 7 Gelaatskenmerken: frontal bossing,diepe neusbrug, hypertelorisme

35 SNP Arrays Common region of deletie Wildtype Diagnosis Loh, ML et al. Blood 2009;114:1859

36 Beloop De Vries et al, Haematologica 2009

37 Diagnostische criteria anno 2010 Verplicht: perifeer bloed > 1 x 10 9 /l blasten PB/BM < 20% splenomegalie geen BCR/ABL Oncogenetica: mutatie in RAS, PTPN11, NF1, c-cbl klinische diagnose NF1 monosomie 7 Een van deze voldoende Indien geen oncogenetica: myeloide voorlopers in PB L> 10 x 10 9 /l verhoogd HbF klonale cytogenetische afwijking GM-CSF hypersensitiviteit De Vries et al Haematologica 2010

38 Probability of Survival Overlevingsdata HSCT: N=295, 118 events [ ] No HSCT: N=135, 94 events log rank: < [ ] 25 Years from Diagnosis Interim analysis October 1, 2010

39 Stamceltransplantatie: complicaties Chemotherapie gerelateerde complicaties mucositis veno-occlusive disease hemoragische cystitis Infecties viraal bacterieel schimmels

40 Stamceltransplantatie: complicaties graft-versus-host disease

41 Andere behandelopties?

42 Event-free survival Remming van RAS pathway 1 AAML0122 outcome, courtesy of T. Cooper and T. Alonzo 0,75 0,5 No FTI (n=38) FTI: 200 mg/m 2 (n=11) 0,25 FTI: 300 mg/m 2 (n=36) p= Years from study entry

43 DNA METHYLATIE NORMAAL tijd MALIGNITEITEN DEMETHYLERENDE MIDDELEN

44 DNA methylatie Respons van een JMML patiënt op demethylerende medicijnen

45 Azacitidine Nieuw gediagnostiseerde JMML patienten en kinderen met MDS: is er een kleinere kans op recidief bij een betere controle van de ziekte voor transplantatie? 3 kuren azacitidine voor transplantatie In geval van recidief: geen andere behandelopties dan re-transplantatie voor 2 e SCT behandelen met azacitidine of behandeling voor langere tijd met azacitidine

46 SCT voor selecte groep Niet altijd bij Noonan Niet altijd bij c-cbl mutaties

47 CMMol Verschil in leeftijd Kan ook gepaard gaan met vasculitis beeld, lymfeklierzwelling en huidafwijkingen In 50% van de gevallen auto-antistoffen aanwezig Anemie en thrombopenie Beenmerg hypercellulair

48 CMMoL Diagnostische criteria voor CMMoL persisterende monocytose (> 1 x 109/l) in perifeer bloed afwezigheid van Philadelphia chromosoom od bcr/abl fusie gen geen rearrangement van PDGFRA of PDGFRB (mn bij eosinofilie) minder dan 20% blasten in perifeer bloed en beenmerg dysplasie in een of meer van de myeloide cellijnen of indien de dysplasie mild of afwezig is: - klonale cytogenetische afwijking (monosomie 7, t(3;5), t(5;12), t(9;12), t(5;7). - monocytose > 3 maanden

49 CMMoL Supportive care Demethylerende middelen Eventueel beenmergtransplantatie Outcome: mediane overleving mnd

50 Samenvattend JMML is een aggressieve myeloproliferatieve aandoening Klinisch en morfologisch sterke overeenkomsten met CMMoL In 80-85% van de JMML patiënten wordt een mutatie gevonden in het RAS pathway (PTPN11, NRAS, KRAS, CBL, NF1 en WT1)

51 Samenvattend Tot op heden stamceltransplantatie de enige therapeutische optie Echter: bij subgroepen mogelijk minder agressieve therapie Nieuwe therapeutische opties: demethylerende middelen

52 Erasmus MC Rotterdam M.M. van den Heuvel-Eibrink, MD PhD Prof. R. Pieters, MD PhD C.M. Zwaan, MD PhD KiKa, Kinderen Kankervrij, The Netherlands

53 JUVENILE MYELOMONOCYTIC LEUKEMIA (JMML)

54