Mammacarcinoom & targeted therapy

Transcriptie

1 Mammacarcinoom & targeted therapy Sabine C. Linn, MD PhD Divisies Medische Oncologie en Moleculaire Biologie NKI-AVL Amsterdam Moleculaire (IHC) subtypes en therapie subtype Chemo Endocrien trastuzumab Triple neg JA NEE NEE ER-PgR- HER2+ JA NEE JA ER+PgR+/- HER2- JA JA NEE Triple pos JA JA JA

2 Prognose borstkanker moleculaire subtypes Parker, JCO 2009 Difference between a predictive and a prognostic factor Prognostic factor % Survival No treatment - Factor Years + Factor Predictive factor % Survival No treatment Years + Factor -Factor % Survival Treatment A Years + Factor -Factor

3 Randomized Controlled Trials HER2-positive % Survival HER2-positive Trastuzumab Treatment A Years General Breast Cancer population General breast cancer population % Survival Trastuzumab Treatment A Years Hoge dosis chemotherapie

4 Een klein dorpje houdt moedig stand... Amsteldarum Randomized Controlled Trials??????? % Survival????? positief HD Treatment A Years General Breast Cancer population Rodenhuis, NEJM 2003

5 Rol van BRCA in DNA herstel Facts about BRCA1 Chromosomale instabiliteit in BRCA2 deficiënte cellen Venkitaraman AR. Nature Rev Cancer (2004) 4; DNA dubbelstrengsbreuken DNA crosslinks Gestrande replicatie vorken BRCA1 verlies geeft gevoeligheid voor crosslinker = BRCA1 functioneel = BRCA1 niet-functioneel BRCA1 verlies geeft 20-voudige gevoeligheid voor cisplatin Quinn, Cancer Res 2003

6 BRCA1 verlies geeft gevoeligheid voor crosslinker Rottenberg, PNAS 2007 BRCA1 acgh classifier Ontwikkeld als preselectie middel voor casus met grote kans op BRCA1 kiembaanmutatie Poor man s functionele test voor defect in BRCA1-gemedieerde DNA reparatie Log2 ratio BRCA1-mutation carrier Chromosomes Log2 ratio No family history Chromosomes acgh: 3.6 K BAC platform (1Mb spacing)

7 BRCA1 acgh classifier Ontwikkeld als preselectie middel voor casus met grote kans op BRCA1 kiembaanmutatie Poor man s functionele test voor defect in BRCA1-gemedieerde DNA reparatie Log2 ratio BRCA1-classifier Patient A Chromosomes Log2 ratio Patient B Chromosomes acgh: 3.6 K BAC platform (1Mb spacing) Hypothese Hypothese: Tumoren die BRCA1-like scoren zijn extreem gevoelig voor crosslinkers en bifunctionele alkylerende middelen Hoge dosis schema: 5-Fu epirubicin cyclophosphamide (FEC) (inductie) Carboplatin thiotepa cyclophosphamide () (consolidatie) 2-4 kuren FEC Stamcel mobilisatie + oogsten kuur Stamcel reinfusie

8 Bepalen cut-off op training set (n=39) Alle patiënten: Hoge dosis chemotherapie Gemetastaseerd mammcarcinoom (MBC) < 55 jaar Formaline-gefixeerde primaire tumor >60% tumor cellen Training van de BRCA1-probability score MBC serie 0.63 Hoogste positief voorspellende waarde voor progressie-vrije overleving >24 mndn Resultaten MBC-serie Vollebergh, AACR 2010

9 Resultaten MBC-serie Vollebergh, AACR 2010 Resultaten MBC-serie Vollebergh, AACR 2010

10 Resultaten MBC-serie Resultaten MBC-serie Vollebergh, AACR 2010

11 Progressie-vrije overleving MBC serie BRCA1-like (N=16) Non-BRCA1-like N=23 Vollebergh, AACR 2010 Validatie serie (N4+ studie) Randomized Controlled Trial: Hoog risico borstkanker patienten >4 LN+ Standaard: 5*FEC Cross-linking () 4*FEC + 1* Rodenhuis et al, N Engl J Med 2003 Selectie van ER-laag (<25%) & HER2-negatieve patienten Identificeer subgroep van ER-laag & HER2-negatieve tumoren met een BRCA1-like profiel Studie associatie tussen BRCA1-like profiel en RFS

12 Vragen voor gerandomiseerde studie BRCA1-like Non BRCA1-like % Survival Other treatment % Survival Other treatment Years Years Voorspelt het BRCA1-like profiel voor specifieke baat bij het schema of voor een betere overleving na chemotherapie in het algemeen? Associatie BRCA1-classifier met RFS BRCA1-like CGH tumoren Non-BRCA1-like CGH tumoren

13 Associatie BRCA1-classifier met RFS BRCA1-like CGH tumoren Non-BRCA1-like CGH tumoren FEC Multivariate hazard ratio: 0.74* (p=0.50) Jaren na randomisatie Associatie BRCA1-classifier met RFS BRCA1-like CGH tumoren Non-BRCA1-like CGH tumoren Recurrence Free survival FEC FEC Multivariate hazard ratio: 0.15* (p=0.001 ) Jaren na randomisatie Multivariate hazard ratio: 0.74* (p=0.50) Jaren na randomisatie

14 Associatie BRCA1-classifier met RFS BRCA1-like CGH tumoren Non-BRCA1-like CGH tumoren Recurrence Free survival FEC FEC Multivariate hazard ratio: 0.15* (p=0.001 ) Jaren na randomisatie Multivariate hazard ratio: 0.74* (p=0.50) Jaren na randomisatie * Test voor interactie: p=0.03 (Gecorrigeerd voor: aantal pos lymfklieren en tumor grootte) Randomized Controlled Trials BRCA1-like Recurrence Free survival BRCA1-like CGH tumoren FEC (p=0.001 ) General Breast Cancer population Rodenhuis, NEJM 2003

15 Conclusies Patiënten met een BRCA1-like tumor hebben selectief baat bij hoge dosis Het BRCA1-like CGH profiel lijkt naast BRCA1 mutaties ook andere defecten in het BRCA1 pathway te herkennen Of naast de combinatie ook de hoge dosis van belang is, is onduidelijk Discussie Is de BRCA1-like classifier ook predictief voor baat bij een PARP-inhibitor? Muizen met Brca1 & Tp53 deficiënte borsttumoren Rottenberg, PNAS 2008

16 Discussie; PARP inhibitor combinaties even effectief als? 8 maanden 8 jaar O Shaughnessy, ASCO 2009 Acknowledgements Jonkers & Linn laboratories Michiel de Bruin, Jos Jonkers Marieke Vollebergh All members of the Jonkers & Linn laboratories Department of Experimental therapy Petra Nederlof Marjanka Schmidt Erik van Beers Sten Cornelissen Department of Pathology Jelle Wesseling AMC, department of pathology Marc vd Vijver Bioinformatics & statistics Lodewyk Wessels Michael Hauptmann Harm van Tinteren Central Microarray Facility Division of Medical Oncology Sjoerd Rodenhuis Marjo Holtkamp Femke Froklage Elisabeth de Vries Jolanda Schrama