Gene signature for risk stratification and treatment of breast cancer: Incorporating tumor biology in clinical decision-making Drukker, Caroline

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Gene signature for risk stratification and treatment of breast cancer: Incorporating tumor biology in clinical decision-making Drukker, Caroline Link to publication Citation for published version (APA): Drukker, C. A. (2014). Gene signature for risk stratification and treatment of breast cancer: Incorporating tumor biology in clinical decision-making General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 08 Feb 2017

2 Chapter 10

3 Summary Samenvatting PhD portfolio Acknowledgements (Dankwoord) Curriculum Vitae

4 162 Chapter 10

5 Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker onder vrouwen. Gedurende de laatste twee decennia is de incidentie van borstkanker in Nederland gestegen van 56 per vrouwen in 1991 naar 83 per vrouwen in Deze stijging in incidentie wordt deels toegeschreven aan de introductie van screening-programma s, wat geleid heeft tot een toename in de detectie van vroeg stadium borstkanker. Een andere belangrijke observatie is de daling in de mortaliteit van borstkanker. Deze observatie wordt verklaard door vroege detectie, als ook verbetering en toenemend gebruik van adjuvant systemische therapieën. Adjuvant systemische therapie (AST) verbeterd de overleving, maar niet alle patiënten die behandeld worden met AST hebben hier ook daadwerkelijk baat bij. Dit suggereert dat het selecteren van patiënten op basis van klinisch-pathologische factoren, zoals we dat heden ten dage doen, ontoereikend is. De kennis over de biologische achtergrond van borstkanker is de laatste jaren enorm gegroeid. Deze kennis is onder andere gebruikt om genexpressie profielen te ontwikkelen, zoals het prognostische 70-genen profiel. Hoofdstuk 1 van dit proefschrift geeft een introductie over borstkanker, klinisch-pathologische factoren die gebruikt worden om het risico op afstandsmetastasen in te schatten en het gebruik van genexpressie profielen. Daarnaast geeft dit hoofdstuk een beknopt overzicht van het onderzoek beschreven in dit proefschrift en de klinische vraagstellingen die er aan ten grondslag liggen. Het eerste deel van dit proefschrift richt zich met name op de huidige toepasbaarheid van het 70-genen profiel in de dagelijkse klinische praktijk. Daarnaast is ook gekeken naar de invloed die het 70-genen profiel heeft op de klinische besluitvorming. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de recente literatuur over de prognostische waarde van het 70-genen profiel in verschillende subgroepen patiënten. Dit overzicht laat zien dat het 70-genen profiel, dat oorspronkelijk ontwikkeld werd voor patiënten <55 jaar met zowel ER-positieve als -negatieve, stadium 1 of 2, lymfklier-negatieve borstkanker, ook in andere subgroepen hoog en laag risico patiënten kan onderscheiden. De test is ook gevalideerd voor patiënten tussen de 55 en 70 jaar, patiënten met HER2-positieve ziekte en patiënten met 1 tot 3 positieve klieren in de oksel. Tot 2 jaar geleden waren er alleen retrospectieve gegevens beschikbaar. Nu zijn er de 5 jaar follow-up data van de RASTER studie beschikbaar, zoals beschreven in hoofdstuk 2 en 3. Dit zijn de eerste prospectieve data van patiënten voor wie het 70-genen profiel is gebruikt in de besluitvorming om een patiënt al dan niet te behandelen met adjuvante chemotherapie. In totaal zijn 427 vrouwen met vroeg stadium, lymfklier-negatieve borstkanker tussen 2004 en 2006 geincludeerd in deze observationele studie. Vijf jaar na diagnose wordt een uitstekende afstandsmetastasevrije-overleving van 100% gezien bij patiënten die geen adjuvante chemotherapie hebben gekregen op basis van een laag risico 70-genen profiel, ondanks dat hun tumor ongunstige klinisch-pathologische factoren liet zien. Deze patiënten hadden vanwege deze ongunstige 10 Samenvatting 163

6 klinisch-pathologische factoren een hoog risico inschatting volgens Adjuvant! Online (AOL). Alle inschattingen van het klinisch risico waren in de eerste analyses van de RASTER data gebaseerd op AOL. Om de resultaten van deze studie in een bredere context te kunnen plaatsen zijn deze analyses naast AOL ook uitgevoerd voor de Nottingham Prognostic Index (NPI), de st. Gallen expert panel aanbevelingen van 2003, de Nederlandse richtlijnen van 2004 en 2012 en de relatief nieuwe online tool PREDICT-plus (hoofdstuk 4). Voor alle klinische richtlijnen geldt dat het toevoegen van het 70-genen profiel de risico-inschatting verbeterd. De meest accurate risicoinschattingen werden gezien bij het gebruik van PREDICT-plus in combinatie met het 70-genen profiel (c-index = 0.662). In hoofdstuk 5 is de overeenstemming geëvalueerd onder medisch oncologen over de risicoinschatting en behandeladviezen voor vroeg stadium, lymfklier-negatieve borstkanker en de invloed van het 70-genen profiel hier op. Er werd een matige overeenstemming gezien wat betreft de risico-inschatting (κ=0.55; range: ). Dit verbeterde iets nadat aan deze oncologen ook bekend werd gemaakt wat de uitslag was van het 70-genen profiel (κ=0.61; range: ; p=0.035). Dit laat zien dat het 70-genen profiel mogelijk kan bijdragen in het geven van meer gestandaardiseerde, maar toch gepersonaliseerde behandeling. Over het algemeen nam het aantal patiënten met een hoog risico inschatting af met 7.4% (range: %; p<0.001) na bekendmaking van de uitslag van het 70-genen profiel. De proportie aanbevolen chemotherapie werd gereduceerd met 12.2% (range: %; p<0.001). Om het effect van het 70-genen profiel op de overleving op de lange termijn te kunnen beoordelen werd de follow-up bijgewerkt van de 295 patiënten die geincludeerd waren in de oorspronkelijk gepubliceerde consecutieve validatie serie, waarop de voorspellingskracht tot 10 jaar na diagnose werd gebaseerd. De mediane follow-up van deze serie is door deze update verlengd naar 18.5 jaar. Zoals beschreven in hoofdstuk 6, werd er een significant verschil in afstandsmetastase-vrijeoverleving gezien voor patiënten met een laag en hoog risico 70-genen profiel (p<0.0001), voor zowel de lymfklier-negatieve patiënten (n=151;p<0.0001) als de lymfklier-positieve patiënten (n=144;p=0.0004). De 25-jaar Hazard Ratio (HR) voor metastase-vrije-overleving en algemene overleving was respectievelijk 3.1 (95%CI: ) en 2.9 (95%CI: ). Zowel voor metastase-vrije als algemene overleving was de Hazard Ratio het grootst in de eerste vijf jaar na diagnose (9.6 (95%CI: ) en 11.3 (95%CI: ) respectievelijk). In het tweede deel van dit proefschrift ligt de focus op nieuwe gebieden waarin het 70-genen profiel van toegevoegde waarde kan zijn. Een van de redenen voor de toenemende incidentie van borstkanker is de introductie van het bevolkingsonderzoek borstkanker, ofwel de borstkanker screening. Deze toenemende incidentie kan gedeeltelijk worden verklaard door de detectie van traag groeiende tumoren die zonder de screening nooit symptomatisch zouden zijn geworden 164 Chapter 10

7 noch geleid zouden hebben tot overlijden. Deze overdiagnose is een gekend probleem van de screening. Er zijn alleen schattingen van de proportie van patiënten waarbij sprake is van overdiagnose. Identificatie van deze patiënten is zeer moeilijk. Daarom was het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 7 te evalueren of tumor biologie kan helpen een groep patiënten met een middels de screening ontdekte tumor te identificeren die een dusdanig laag risico heeft op uitzaaiingen dat er bij deze patiënten mogelijk sprake is van overdiagnose. Onze hypothese was dat middels de screening ontdekte tumoren vaker een gunstige tumor biologie hebben, onafhankelijk van hun klinisch-pathologische factoren. Onze resultaten laten zien dat deze tumoren inderdaad significant vaker een laag risico 70-genen profiel hebben (68%) -waarvan 54% zelfs een ultralaag risico tumor biologie bleek te hebben- in vergelijking met intervaltumoren (53% laag, waarvan 45% ultralaag risico (p= 0.001) met een Odds Ratio van 2.33 (p<0.0001; 95%CI: ). Vooral voor patiënten met een middels de screening ontdekte tumor zou het gebruik van het 70-genen profiel kunnen helpen om te differentiëren tussen patiënten met een laag en ultralaag risico op afstandsmetastasen en daarmee helpen overbehandeling te minimaliseren. Daarnaast hebben we gekeken naar de gevolgen van de recente overgang van analoge naar digitale mammografie op de biologische achtergrond van de tumoren die ontdekt worden in de screening. Digitale mammografie bleek significant meer hoog risico tumoren te detecteren (35%) vergeleken met analoge mammografie (27%; p=0.011). Dit suggereert dat de screening met deze nieuwe beeldvorming efficiënter is geworden, maar dit dient bevestigd te worden in landelijke ongeselecteerde data. Het 70-genen profiel is ontwikkeld om het risico op afstandsmetastasen in te schatten. Gezien de sterke associatie tussen locoregionaal recidief en afstandsmetastasen, denken wij dat het 70-genen profiel ook voorspellend zal zijn voor het risico op locoregionaal recidief (LRR). In hoofdstuk 8 laten wij zien dat een hoog risico 70-genen profiel geassocieerd is met een 2.89 keer hoger risico op LRR vergeleken met een laag risico 70-genen profiel (95%CI: ). Het toevoegen van het 70-genen profiel aan bekende klinisch-pathologische factoren verbetert het risico-predictie-model significant (multivariabele HR 2.27 (95%CI: ); p=0.007). Dit effect was zowel te zien in patiënten behandeld met borstsparende therapie als patiënten behandeld met een mastectomie. In hoofdstuk 9 worden de resultaten van dit proefschrift bediscussieerd, gerelateerd aan de dagelijkse klinische praktijk en wordt onze visie op het gebruik van genexpressie profielen in de toekomst geschetst. In het algemeen verbreden de resultaten beschreven in dit proefschrift onze kennis over het gebruik van genexpressie-profielen in de praktijk en de invloed die dit heeft op de klinisch besluitvorming. Het 70-genen profiel bleek zowel prospectief als op de lange termijn een belangrijke prognostische factor. Daarnaast werden ook nieuwe gebieden waarin het 70-genen profiel gebruikt kan worden geëxploreerd. 10 Samenvatting 165