Personalized medicine DE toekomst binnen de oncologie

Transcriptie

1 Personalized medicine DE toekomst binnen de oncologie Prof. dr. Sabine Linn Internist-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek Hoogleraar Translationele Oncologie met focus op het mammacarcinoom - UMC Utrecht

2 Toekomst van therapie op maat

3 Iedere tumor heeft een achilleshiel Ipilimumab Lambrolizumab Hanahan, Cell 2011

4 Oncogene addiction = achilles hiel

5 Het kinoom en tyrosine kinase familie

6 Doelgerichte Mabs: enkele voorbeelden Tabel 2. Voorbeelden van door de FDA goedgekeurde doelgerichte middelen Middel Doel Tumor type Jaar Monoklonale antilichamen (Mabs) Rituximab (Mabthera ) Trastuzumab (Herceptin ) Trastuzumabemtansine (Kadcyla ) Ipilimumab (Yervoy ) Lambrolizumab CD20 B-cel Non-Hodgkin lymfoom 1997 HER2 HER2 positieve borstkanker 1998 HER2 HER2 positieve borstkanker 2013 CTLA-4 Melanoma 2011 PD-1 Melanoma 2013*

7 Borstkanker behandeling & uitkomst ± / jaar

8 Hoe borstkanker uitkomst verbeteren? Wie heeft nabehandeling nodig? Verminder over- en onderbehandeling prognostische factoren Welke soort behandeling? Behandeling op maat; achilleshiel vd tumor Nu one-size-fits-all nabehandeling predictieve factoren

9 Gemetastaseerde borstkanker chronische ziekte? "Happy families are all alike; every unhappy family is unhappy in its own way. - Leo Tolstoy, Anna Karenina, Book 1, Ch. 1

10 Gemetastaseerde borstkanker chronische ziekte? Drug sensitive tumors are all alike; every resistant tumor is resistant in its own way. - Modified version of Leo Tolstoy, Anna Karenina, Book 1, Ch. 1

11 Tumor heterogeniteit en PET Linden, JCO 2006

12 Circulerend naakt tumor DNA Ellis et al. Nature 2012 Stephens et al. Nature 2012

13 Het geval van PIK3CA mutatie Vasudevan et al, Cancer Cell 2009

14 Geactiveerd AKT geeft tamoxifen resistentie control control Campbell R A et al. J. Biol. Chem. 2001

15 Hormonale therapie resistentie; mtor signalering Cel s'muli (eg, groei factoren) Pathway activatie 1. Groei factor bindt aan receptoren waardoor dimerisatie 2. Fosforylering van receptor geeft downstream signalering via PI3K en Akt 3. PI3K/Akt activatie fosforyleert mtor 4. mtor geeft fosforylering van s6k1 en 4E-BP1 resulterend in downstream effecten, zoals: Cel metabolisme Cel proliferatie Angiogenese Growth factor receptor s6k1 Metabolism P P + P PI3K Akt P mtor eif-4e mrna translation P 4E-BP1 Cell proliferation Angiogenesis Cell nucleus eif- 4E Cytoplasm 4E-BP1

16 mtor activatie gunstige prognose Beelen et al. AACR 2010

17 mtor activatie - tamoxifen resistentie Beelen et al. SABCS 2012

18 PIK3CA mutatie correleert niet met eiwit The Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012 Beelen et al. unpublished PIK3CA mutatie correleert ook niet met tamoxifen resistentie (Beelen et al. Unpublished)

19 Hoe borstkanker uitkomst verbeteren? Welke soort behandeling? Behandeling op maat; achilleshiel vd tumor Nu one-size-fits-all nabehandeling predictieve factoren

20 De beste one-size-fits all therapie Eenheidsworst A Loting Algemene borstkanker populatie Eenheidsworst B

21 Risico: Te vroeg afdanken van een therapie

22 Gerandomiseerde studies???-positief % Survival???-positief Hoge dosis Standaard Years Algemene borstkanker populatie

23 BRCA1/2 dysfunctie geeft defecte DNA reparatie Hoge dosis CTC: Carboplatin Thiotepa - Cyclofosfamide Twee tumor types Veel DNA schade Repareert DNA schade goed = Non-BRCA-like Repareert DNA schade slecht = BRCA-like Hoge dosis CTC Hypothese Non-BRCA-like repareren DNA schade goed Tumor overleeft BRCA-like repareren DNA schade slecht Tumor sterft af

24 Testen van de hypothese Gerandomiseerde NL studie: Hoog risico borstkanker patiënten >4 LN+ Standaard: 5*FEC DNA schade (CTC) 4*FEC + 1*CTC Rodenhuis et al, N Engl J Med 2003 Steekproef uit HER2-negatieve patiënten populatie Identificeer subgroep met een BRCA-like borstkanker signatuur Bestudeer verband tussen BRCA-like borstkanker signatuur en overleving

25 Verband tussen BRCA-like signatuur en overleving BRCA-like CGH tumoren P<0.001 Non-BRCA-like CGH tumoren P=0.29 OS 8 yrs: HD: 82%; CONV: 39% Adjusted Hazard ratio: 0.19* 95%CI: OS 8 yrs: HD: 72%; CONV: 68% Adjusted Hazard ratio: 0.90* (95%CI: ) * Test for interaction: p=0.004 adjusted for number of positive lymph nodes, tumor size, histological grade and hormone receptor status

26 BRCA-like tumoren zijn gevoelig voor hoge dosis CTC BRCA-like BRCA-like P<0.001 Algemene borstkanker populatie Linn, ASCO 2011; Vollebergh, Ann Oncol 2011

27 Conclusies Patiënten met een BRCA-like borstkanker signatuur hebben selectief baat bij hoge dosis CTC met stamceltransplantatie; het risico op overlijden is 5 x lager dan na standaard chemotherapie Ongeveer 20% van met name jonge, hoog risico borstkanker patiënten hebben een BRCA-like borstkanker signatuur Als deze borstkanker signatuur na bevestiging in een tweede studie gebruikt gaat worden in de klinische praktijk, dan kunnen hiermee , met name jonge, borstkanker doden per jaar wereldwijd voorkomen worden

28 Take home messages We moeten van one-size-fits-all behandeling naar behandeling op maat Borstkanker genomics is een begin BRCA-like signatuur Nog uit te zoeken: welke mutaties zijn de achilleshiel van de tumor en druggable? Grote, moleculair gekarakteriseerde, klinische cohorten nodig Liefst in het kader van gerandomiseerde studies met targeted molecules Niet alleen naar DNA kijken, maar ook naar eiwit In het verleden ligt het antwoord voor de toekomst: Netherlands Breast Cancer Project - pad naar innovatie

29 Netherlands Breast Cancer Project Landelijke borstkanker patiënten registratie Meer dan casus (IKNL) Mediane follow-up ca jaar Mogelijkheid om via landelijke pathologie registratie (PALGA) en versleuteling een landelijke borstkanker biobank te maken met geanonimiseerde patiënten gegevens en followup Weefsel preservatie procedure geen belemmering meer voor moleculaire typering van tumoren Wereldwijd met Scandinavische landen unieke mogelijkheid om prognostische en predictieve tests te ontwikkelen

30 Acknowledgements Jonkers, Zwart & Linn Labs Karin Beelen Jos Jonkers Marieke Vollebergh Wilbert Zwart All members of these labs Division of Medical Oncology Gabe Sonke Sjoerd Rodenhuis Marjo Holtkamp Elisabeth de Vries (UMCG) Bioinformatics & Statistics Lodewyk Wessels Michael Hauptmann Harm van Tinteren Division of Molecular Biology Sven Rottenberg Piet Borst Department of Molecular Pathology Petra Nederlof Marjanka Schmidt Esther Lips Simon Joosse Department of Pathology Jelle Wesseling Department of Surgical Oncology Emiel Rutgers DIGD UMC Utrecht Elsken van der Wall UMCU-Department of Pathology Paul van Diest AMC, Department of Pathology Marc vd Vijver Integraal Kankercentrum NL Sabine Siesling Otto Visser Caroline Drukker Central Microarray Facility Marjorie de Kok Margery Duin-Ossentjuk Integraal Kankercentrum-Zuid Erica Masseling Adri Voogd All patients who participated in these studies