Tamoxifen resistentie. Sabine Linn Internist-oncoloog NKI-AVL

Transcriptie

1 Tamoxifen resistentie Sabine Linn Internist-oncoloog NKI-AVL

2 Epidemiologie 1.2 miljoen casus jaarlijks wereldwijd casus jaarlijks in Nederland 80 mannen per jaar in Nederland Geschatte genezingskans momenteel ~75%

3 Borstkanker mortaliteit in Nederland -30% : 30% verlaging in mortaliteit (= 1,6% jaarlijks)

4 Borstkanker overleving in Nederland jaars OS 5-jaars OS 15-jaars OS 10-jaars OS Leeftijd bij diagnose vd Sangen NTvG 2008

5 Adjuvant systemische behandeling in Nederlandse borstkankerpatiënten < 40 jaar vd Sangen NTvG 2008

6 ER-pos en < 40 jaar: Endocriene therapie N=126 Allen N0 65% <= 2 cm IBCSG, JNCI 2003

7 N=710 klier-neg ER+HER2- ER-HER2- ER+HER2+ ER-HER2+ Parker, JCO 2009

8 Huidige systemische therapieën ER+/-HER2+/- Geen adjuvant syst therapie 10% ERnegHER2neg chemo 15% ERnegHER2pos Surgery + radiotherapy chemo Trastuzumab 1 jaar Trastuzumab 1 jaar 7.5% ERposHER2pos chemo Endocrien Rx 5 jr 7.5% ERposHER2neg chemo Endocrien Rx 5 jr 70%

9 Oxford Overview: tamoxifen Verlaging van kans op recidief per leeftijdscategorie

10 Oxford Overview: tamoxifen Verlaging van kans op recidief per tamoxifen dosering ~ patiënten in de vergelijking EBCCG, Lancet 2005

11 Aantal patiënten nodig om extra baat van middel aan te tonen in relatie tot % patiënten met een voor dat middel gevoelige tumor in case mix Dancey, Lancet 2003

12 Hoe borstkanker overleving verder verbeteren? Therapie op maat Welke tumoren zijn endocrien-afhankelijk? Aanwezigheid van middel-specifieke resistentie? Welke tumoren zijn pan-endocrien resistent? Welke additionele aberraties voor groei en overleving? Predictieve factoren

13 Prognostische en predictieve markers Prognostic factor % Survival No treatment - Factor + Factor Years Predictive factor % Survival No treatment Years + Factor - Factor % Survival Treatment A Years + Factor - Factor

14 ~ ER+ BC/jaar in Nederland ~ hebben echt adjuvante endocriene therapie nodig ~ geen baat bij TAM ~ krijgen ineffectieve therapie Uitdaging Herken deze vrouwen!! Geef ander middel!!

15 Fosforylering van de ER op serine 305 TAM veroorzaakt vormverandering > ER inactief TAM respons ERser305-P: geen vormverandering > ER actief TAM resistentie ERser305-P: nog steeds gevoelig voor andere endocriene middelen; Fulvestrant respons Michalides R. et al. Cancer Cell 2004

16 Immunohistochemie Voorbeelden Tumor 1 Tumor 2 DCIS Fosfospecifiek? ER305p Phosphatase + ER305p ER Phosphatase +ER

17 n=248 Validatie van ERser305-P in Zweeds cohort ERser305-p ERser305-p yes/no ERser305-p yes/no

18 ERser305-P+ ; geen baat bij TAM TAM versus geen behandeling ERser305-P negatief ERser305-P positief multivariate HR 0.53 p=0.010 multivariate HR 1.01 p=0.61 Deze curves zijn statistisch niet verschillend (interactie p=0.13)

19 Nucleair PAK1 is geassocieerd met tamoxifen resistentie PAK1 positief = 12% Holm C. et al. JNCI 2006

20 Tamoxifen resistentie via fosforylering van ERα op Ser305 door PKA PAK1 positieve tumoren zouden ook ppka en ERser305-P positief moeten zijn PAK1? Michalides et al., 2004

21 PAK1 signaleert waarschijnlijk niet via PKA PERCENTAGE EXPRESSION PAK1 14% PKA-ass ER-S305P 12% PAK1 and PKA-ass ER-S305P 0.4% adjuvant series (N=231) Kok et al, submitted 2009

22 Algorithme (ERαS305-P, ppka en/of PAK1) en uitkomst in adjuvante serie (validatie set) No ppka-erαs305-p / PAK1 Either ppka-erαs305-p or PAK1 _ + tam control Deze curves zijn statistisch verschillend (interactie p=0.037) algorithm + algorithm - Het algorithme is eerder predictief dan prognostisch Kok et al, submitted 2009

23 Tailored endocrine treatment ER-S305P: Tamoxifen resistentie ER-S305P: Gevoelig voor oestrogeen deprivatie ER-S305P: Gevoelig voor fulvestrant Toekomstige klinische studie ER ER p Tamoxifen AI

24 Hebben ER-S305P+ (en/of PAK1+) patiënten Baat bij een AI? Postmenopausaal Premenopausaal ATAC study Gnant study BIG I-98 study TEAM study

25 From bench to bedside From bench to bedside: 1st clue: influence Ser305-P on TAM effect 1st publ: influence Ser305-P on TAM effect in vitro 1st publ. retrospective cohort (small cohort) 2nd publ. retrospective cohort (large; n=~750) publ. results TamAR study STANDARD DAILY CLINICAL PRACTICE c start optimizing for IHC staining results TamAR study start TamAR study: marker based optimized for IHC therapy staining on FFPE

26 MAMA studie: Tailoring adjuvant endocrine therapy No resistance 60%= 360 Tamoxifen Premenopausal 2-36 months adjuvant tamoxifen 1200 S T R A T I F Y R Marker based 600 TAM- R 305pos and/ or low endoxifen and/or PAK1 positive 40%=240 AI (+ LHRH) 30% TAM-R+/-PAK1=180 10% only PAK1=60 Stratify by centre, nodal status, ovarian ablation (surgical or chemical), HER2 status, adjuvant chemotherapy Non- Marker based 600 Tamoxifen Retrospective ERaS305P TAM metabolites and PAK1

27 CYPs of tamoxifen metaboliet spiegels?

28 Conclusies Tamoxifen reduceert kans op recidief met ~40% Predictieve markers zijn veelbelovend om patiënten te selecteren voor andere behandeling dan TAM ER-S305P Endoxifen spiegels Retrospectieve analyse van goed gekarakteriseerde patienten series zijn een rijke bron om veelbelovende biomarkers te identificeren

29 Acknowledgements Molecular Biology Piet Borst Michael Hauptmann Sven Rottenberg Lodewyk Wessels Jos Jonkers group Karin Beelen Eelke Gort Rutger Koornstra Mark Opdam Philip Schouten Tesa Severson Marieke Vollebergh Radiation Oncology Harry Bartelink Biometrics Otilia Dalesio Harm van Tinteren Andrew Vincent Tumor Biology Wilbert Zwart Desiree Verwoerd Sjaak Neefjes Rob Michalides Medical Oncology Jos Beijnen Sjoerd Rodenhuis Jan Schellens Gabe Sonke Molecular Genetics Rene Bernards Lund University Caroline Holm Olle Stal Goran Landberg Pathology Jolien Bueno-de- Mesquita Renske Fles Renate de Groot Simon Joosse Marleen Kok Donne Majoor Petra Nederlof Marjanka Schmidt Laura van t Veer Marc vd Vijver Jelle Wesseling PSOE Frits van Dam Wim van Harten Sanne Schagen Valesca Retel Surgical Oncology Emiel Rutgers Marie-Jeanne Vrancken Peeters

30 Kijken we naar hetzelfde vanuit verschillende hoeken? Tamoxifen resistentie