Dr. Marleen Kok, internist-oncoloog NKI-AVL. 22ste Antoni van Leeuwenhoek symposium 'Oncologie in perspectief - Maatwerk June 16,

Transcriptie

1 Dr. Marleen Kok, internist-oncoloog NKI-AVL 22ste Antoni van Leeuwenhoek symposium 'Oncologie in perspectief - Maatwerk June 16, m.kok@nki.nl

2 IMMUNOTHERAPIE trastuzumab/herceptin immunotherapie met immuun checkpoint blokkers zoals anti-pd1!

3 HOE WERKT IMMUNOTHERAPIE

4 IMMUNOTHERAPIE 2016: BIJ WIE? kankersoort respons melanoom 61% response met combinatietherapie Postow et al. NEJM longkanker 20% respons kans met anti-pd1 Brahmer et al. NEJM 2015 blaaskanker 34% respons kans met anti-pd1 Powles et al. Nature 2014 ziekte van Hodgkin 87% respons kans met anti-pd1 Ansell et al. NEJM 2015 erfelijke maag/darmkanker 47% respons kans met anti-pd1 Dung Le et al. NEJM 2015 niercelkanker 25% respons kans met anti-pd1 Motzer et al. NEJM 2015

5 LEARNING OBJECTIVES eerste resultaten anti-pd1 mammacarcinoom verschil kanker-immuun interacties mammacarcinoom tov melanoom/longkanker strategieen om responskans te verhogen

6 SOORTEN MAMMACARCINOOM Prognose wordt oa. bepaald door leeftijd, grootte, lymfklierstatus en graad Subtypen ER-positief HER2-positief triple negatief

7 UITGEZAAIDE ZIEKTE ER-positief: hormoontherapie, chemotherapie, doelgerichte therapie HER2-positief: HER2-blokkade x3, chemotherapie (hormoontherapie) triple negatief: chemotherapie -> snel resistent -> clinical unmet need

8 IMMUNOTHERAPIE? Salgado et al. Ann Oncol 2015

9 IMMUUNCELLEN in BORSTKANKER ER-positief: gemiddeld weinig immuuncellen, maar wel subgroep met veel HER2-positief: veel immuuncellen triple negatief: veel immuuncellen

10 Agent Subtype PD-L1 preselected (% positive cases after screening) Anti-PD1 pembrolizum ab Anti-PD1 pembrolizum ab Anti- PDL1 Anti- PDL1 atezolizumab TNBC EERSTE STUDIES avelumab ER/PR+ 42.9% TNBC 34.5% HER % Evaluable patients TNBC Yes (58%) n=27 ER+/HER2- Yes (19%) n=25 Yes n=21 (unknown) No n=168 Emens, Kok and Ojalvi. Curr Opin OBGYN 2016

11 anti-pd1 bij uitgezaaide TNBC 27 patienten (PD-L1 positieve tumor) al veel behandelingen gehad voor uitgezaaide ziekte (fase-1!) respons op pembrolizumab: 18% van de patienten Nanda et al. JCO 2016

12 anti-pd1 bij uitgezaaide TNBC Nanda et al. JCO 2016

13 anti-pd1 bij uitgezaaide TNBC Nanda et al. JCO 2016

14 anti-pd1 bij uitgezaaide ER+ BC 22 patienten (PD-L1 positieve tumor) respons op pembrolizumab: 12% van de patienten Rugo et al. SABCS 2015

15 anti-pd1 bij uitgezaaide ER+ BC Rugo et al. SABCS 2015

16 CONCLUSIE I immunotherapie werkt in subgroep van mammacarcinoompatienten anti-pd(l)1: waarschijnlijk meer responsen in TNBC TOEKOMST: welke patienten zijn dit?

17 LEARNING OBJECTIVES eerste resultaten anti-pd1 mammacarcinoom verschil kanker-immuun interacties mammacarcinoom tov melanoom/longkanker strategieen om responskans te verhogen

18 BENODIGDHEDEN voor IMMUUN RESPONS Chen & Mellman. Immunity 2013

19 MAMMACARCINOOM vs MELANOOM/LONGKANKER/BLAASKANKER Oorzakelijke factoren!!! -> zonlicht & roken Ontstaanswijze?

20 DNA schade & succes van immunotherapie Adjusted from Alexandrov et al, Nature 2013

21 Haricharan et al. BCRT 2014 MUTATIES in BORSTKANKER

22 BEYOND MUTATIONAL LOAD Nik-Zainal et al. Nature 2016

23 MAMMACARCINOOM vs MELANOOM/LONGKANKER/BLAASKANKER Minder DNA schade bij borstkanker Minder immuuncellen in borstkanker Meer ontsnapping aan het immuunsysteem? Meer immuun-dempende factoren? Rol van oestrogenen?

24 CONCLUSIE II anti-pd(l)1: minder respons bij borstkanker dan bij melanoom/longkanker minder DNA schade in borstkanker -> minder vreemd voor het immuunsysteem -> koude tumor

25 LEARNING OBJECTIVES eerste resultaten anti-pd1 mammacarcinoom verschil kanker-immuun interacties mammacarcinoom tov melanoom/longkanker strategieen om responskans te verhogen

26 BETERE IMMUNOTHERAPIE voor BORSTKANKER 1. nieuwe (combinatie) immunotherapie 2. predictieve markers 3. tumoren gevoeliger maken voor immunotherapie -> turning the cold tumors into hot tumors

27 BETERE IMMUNOTHERAPIE voor BORSTKANKER

28 enhancing antitumor immunity Smyth et al. Nature Reviews Clin Oncol 2016

29 generation of antitumor T cells by radiation Demaria et al. JAMA Oncology 2015

30 Synergie bestraling en immunotherapie Verbrugge et al. Cancer Res 2012

31 CHEMOTHERAPIE en het IMMUUN SYSTEEM

32 CHEMOTHERAPIE en het IMMUUN SYSTEEM Galluzzi L. Nature Reviews Drug Discovery 2012

33 chemotherapy plus HPV vaccination Welters et al. Science Translational Medicine 2016

34 Increase in TIL after breast cancer chemotherapy: favorable prognosis

35 TONIC studie (N15TON) Adaptive phase II randomized non-comparative trial of nivolumab after induction treatment in triple-negative breast cancer (TNBC) patients

36 TONIC.. 18e eeuw India Engelse soldaten Kinine-drankje tegen malaria Heel bitter Met gin wel lekker!

37 TONIC-studie In NKI-AVL Investigator-initiated Metastatic TNBC As 2 nd, 3 rd or 4 th line treatment Willing to undergo tumor biopsies at 2-3 time points Doel: effect anti-pd1 in TNBC en vergroot chemo/bestraling de responskans?

38 Stage I, n=5x10 Stage II, n=34 NKI investigator-initiated trial, metastatic triple-negative breast cancer. Kok/Blank/Linn 1. Radiation biopsy biopsy 2. Doxo rubicin (metrono mic) biopsy Immune response Induction therapy 1,2,3 or 4 biopsy 3. Cyclophos phamide (metrono mic) biopsy nivolumab biopsy biopsy Stratification: PD-L1 (pos, neg, unquantifiable) 4. Cisplatin biopsy Response evaluation after 12 and 18 wks nivolumab treatment until tumor progression 5. No treatment biopsy biopsy Induction treatment for 2 weeks

39 IMMUNOTHERAPIE plus CHEMOTHERAPIE

40 CONCLUSIE III chemotherapie kan mogelijk de anti-kanker immuunrespons bevorderen future: - hoe combineren we immunotherapie met de huidige behandelingen? - welke nieuwere immunotherapies? - voor welke patient precies? IMMUNOTHERAPIE-OP-MAAT

41 BEWEGING en IMMUUNRESPONS? Ballard et al. JNCI 2012

42 BEWEGING en IMMUUNRESPONS? Pedersen et al. Cell Metabolism 2016

43 22ste Antoni van Leeuwenhoek symposium 'Oncologie in perspectief - Maatwerk June 16, m.kok@nki.nl