(neo)adjuvante hormoontherapie

Transcriptie

1 (neo)adjuvante hormoontherapie Stand van zaken Erik Blok Afdeling Heelkunde / Medische Oncologie LEIDS UNIVERSITAIR MEDISCH CENTRUM

2 Inhoud 1. Casus 2. Biologie en behandelopties 3. Adjuvante therapie: de eerste 5 jaar 4. Verlengde adjuvante therapie 5. Neo-adjuvante therapie 2 BVN hormoontherapie

3 Maar eerst! Eerste resultaten twee nieuwe (fictieve) medicijnen Behandeling A Na operatie 100 patienten behandeld, 100 patienten niet behandeld 50% (!) minder uitzaaiingen bij behandelde patienten Behandeling B Na de operatie 100 patienten behandeld, 100 patienten niet behandeld Maar 1 patient heeft er baat bij gehad 3 BVN hormoontherapie

4 Welke behandeling gaan we sponsoren? Behandeling A of behandeling B? A=B! 100 patienten behandeld, 100 patienten niet behandeld 1 uitzaaiing in behandelde groep, 2 uitzaaiingen in niet-behandelde groep 50% afname (Hazard ratio (HR)= 0.5) Maar 1% van de patienten heeft baat, 99% onnodig behandeld Beiden waar! Interpretatie afhankelijk van de situatie 4 BVN hormoontherapie

5 Casus Mw X, 58 jaar 5 jaar geleden een mammacarcinoom 1.5cm, graad 2, ER+, PR+, HER2- Geen lymfeklieren positief Behandeld met 5 jaar letrozol Patiente komt op de poli voor laatste controle: Geen aanwijzingen voor uitzaaiingen Bijwerkingen hormoontherapie goed verdragen, alleen wat opvliegers af en toe Vraag van patiente: Dokter, de hormoontherapie geeft mij een beschermd gevoel. Heeft het zin als ik ermee door ga? 5 BVN hormoontherapie

6 Borstkanker 75% hormoongevoelig Teveel oestrogeenreceptor en/of progesteronreceptor Als oestrogeen of progesteron aan receptor bindt: Groeiprikkel 6 BVN hormoontherapie

7 Vroeger George Beatson, The Lancet, BVN hormoontherapie

8 Premenopausale patient LHRH-agonisten Operatie of bestraling Tamoxifen 8 BVN hormoontherapie

9 Postmenopausale patient Aromatase remmers Tamoxifen 9 BVN hormoontherapie

10 Adjuvante therapie Chemotherapie en/of hormoontherapie In principe behandeling gezonde patiënt Behandelen van microscopisch kleine uitzaaiingen Voorkomen van grote uitzaaiingen Voorkomen van mortaliteit 10 BVN hormoontherapie

11 Adjuvante hormoontherapie (postmenopausaal) Behandelduur Ooit begonnen met enkele maanden tamoxifen Daarna 2 jaar tamoxifen 5 jaar tamoxifen bleek nog beter (Sacco et al, 2003) : aromataseremmers bleken nog ietsje beter, zowel alleen als in combinatie Huidige hormoontherapie schema s 5 jaar tamoxifen 5 jaar aromataseremmer (AI: letrozol, anastrozol, exemestaan) 5 jaar een combinatie (beginnen met 2-3 jaar tam, daarna AI) 11 BVN hormoontherapie

12 Wat zijn de verschillen? Meta-analyse, EBCTCG, Lancet BVN hormoontherapie

13 Wat zijn de verschillen? Meta-analyse, EBCTCG, Lancet jaar tam vs 5 jaar AI: 3.6% winst na 10 jaar 5 jaar tam vs combinatie: 2% winst na 10 jaar Combinatie vs 5 jaar AI: 0.7% winst na 7 jaar Huidige richtlijn: 5 jaar een AI of 5 jaar combinatiebehandeling (2-3 jaar tam, gevolgd door AI) 13 BVN hormoontherapie

14 Tamoxifen vs aromataseremmers Bijwerkingen Tamoxifen Trombose risico: longembolie Gynaecologische klachten Risico op endometriumcarcinoom (baarmoeder) Aromataseremmers Gewrichtsklachten Opvliegers Botontkalking 14 BVN hormoontherapie

15 Risico na de eerste 5 jaar Hoeveel procent van alle recurrences valt na de eerste 5 jaar? A. 0-5% B. 10% C. 25% D. >50% Brewster et al, JNCI 2008: 5 jaar: ongeveer 10% van alle patienten 10 jaar: ongeveer 20% 15 BVN hormoontherapie

16 Langdurig risico Pan et al, ASCO BVN hormoontherapie

17 Waarom stoppen na 5 jaar hormoontherapie? + Langer behandelen langer effect (?) + Veiligheidsgevoel - Bijwerkingen! - Resistentie (?) 17 BVN hormoontherapie

18 Verlengde hormoontherapie Na 5 jaar tamoxifen Nog eens 5 jaar tamoxifen 5 jaar een AI 95 vs 91% 18 BVN hormoontherapie

19 Verlengde hormoontherapie Na een aromataseremmer Tot nu toe weinig bekend In december op SABCS 3 studies tegelijkertijd 2 Nederlandse studies! 19 BVN hormoontherapie

20 SABCS 2016 NSABP B-42 (amerikaans) Na 5 jaar AI of combinatieschema: Nog eens 5 jaar AI (letrozol) of een placebo Geen significant verschil Mogelijk wel in de groep die met tamoxifen is begonnen DATA trial (Nederlands, PI Vivianne Tjan Heijnen, MUMC) Na 2-3 jaar tamoxifen: 3 jaar of 6 jaar anastrozol Geen significant verschil Mogelijk wel bij klierpositieve patienten IDEAL (Nederlands, PI Cornelis van de Velde, LUMC) Na 5 jaar hormoontherapie (88% een AI): 2.5 of 5 jaar letrozol Geen significant verschil Mogelijk wel bij patienten die met tamoxifen zijn begonnen én N+ zijn Alle studies: meer/langere bijwerkingen 20 BVN hormoontherapie

21 Wat voor getallen? HR: 1.08 ( ) P-value 0.64 DMFI 5 years 2.5y: 6.1% 5y: 7.1% OS 5 years 2.5y: 93.5% 5y: 92.6% HR: 1.08 ( ) P-value: BVN hormoontherapie

22 Compliance 22 BVN hormoontherapie

23 (poging tot) Conclusie 23 BVN hormoontherapie

24 Wie wel en wie niet verlengen? 5 jaar tamoxifen: altijd (met 5 jaar tam of AI) 5 jaar AI: verlengen niet zinvol Combinatieschema: Alleen bij hoog-risico (N+) Keuze voor eerste 5 jaar behandeling lijkt belangrijk! Wel korte follow-up tot nu toe Wachten op nieuwe richtlijn 24 BVN hormoontherapie

25 Terug naar de casus Mw X, 58 jaar 5 jaar geleden een mammacarcinoom 1.5cm, graad 2, ER+, PR+, HER2- Geen lymfeklieren positief Behandeld met 5 jaar letrozol Patiente komt op de poli voor laatste controle: Geen aanwijzingen voor uitzaaiingen Bijwerkingen hormoontherapie goed verdragen, alleen wat opvliegers af en toe Vraag van patiente: Dokter, de hormoontherapie geeft mij een beschermd gevoel. Heeft het zin als ik ermee door ga? 25 BVN hormoontherapie

26 26 BVN hormoontherapie

27 Premenopauzale adjuvante hormoontherapie Zelfde principe: wegnemen hormonale prikkel Eierstokken Chirurgisch Met medicatie Andere aanmaak oestrogenen blokkeren (AI) Receptor blokkeren (tamoxifen) 27 BVN hormoontherapie

28 Huidige behandelingen Na adjuvante chemotherapie 5 jaar tamoxifen Ablatie (uitschakelen eierstokken) indien Leeftijd <35 Patiënt blijft premenopausaal ondanks chemo 10 jaar bij hoog-risico Na jaar opnieuw menopausale status beoordelen Indien postmenopausaal: overschakelen op AI Indien nog steeds premenopausaal: door met huidig beleid 28 BVN hormoontherapie

29 Nieuw bewijs (2014) SOFT & TEXT trials Ovarian suppression + AI Ovarian suppression + tamoxifen 29 BVN hormoontherapie

30 Afwachten nieuwe richtlijn Waarschijnlijk: Low-risk: tamoxifen (overschakelen naar AI indien postmenopausaal) High-risk (indien indicatie chemo): Uitschakelen eierstokken icm AI 30 BVN hormoontherapie

31 Neo-adjuvante hormoontherapie Steeds vaker neo-adjuvante chemotherapie Voordelen tov adjuvante therapie Operatie makkelijker Effect van middel evalueren (in de toekomst wellicht) geen operatie na volledige remissie Sterk hormoongevoelige tumoren: hormoontherapie werkt goed Chemotherapie werkt vaak minder goed (vooral lobulaire tumoren) Bij bepaalde groep neo-adjuvante chemo vervangen door hormoontherapie? 31 BVN hormoontherapie

32 Nieuwe studie: NEOLBC 32 BVN hormoontherapie

33 Take-home message Adjuvante behandeling postmenopausale patient Langere behandeling niet altijd nodig Adjuvante behandeling premenopausale patient Grotere rol voor AIs Neo-adjuvante behandeling Steeds meer in opkomst Vooral voor oudere/zwakkere of sterk hormoongevoelige patienten 33 BVN hormoontherapie

34 Dank voor uw aandacht! Acknowledgements Judith Kroep Gerrit-Jan Liefers Hein Putter Elma Meershoek-Klein Kranenbarg Cock van de Velde 34 BVN hormoontherapie

35

36 Risico van eerder stoppen met hormoontherapie? Oude studie: 2 vs 5 jaar tamoxifen 28.4% vs 23.5% na gemiddeld 5 jaar follow-up 36 BVN hormoontherapie

37 Pauze in therapie? MA.17 trial: 5 jaar letrozol of placebo na 5 jaar tamoxifen Bij interim-analyse zeer gunstige uitkomsten Deblindering: 66% van placebo groep stapt over op letrozol 37 BVN hormoontherapie

38 Pauze in therapie? (2) Weinig onderzocht bij borstkanker, wel bij prostaatkanker SOLE trial: 38 BVN hormoontherapie

39 Andere optie: Bijwerkingen AI: Overschakelen naar andere AI Na 6 maanden 70% nog onder behandeling, met significant minder bijwerkingen (Briot et al, BCRT 2010) 50% kan uiteindelijk AI behandeling afmaken (Dubey et al, EBCC 2016, poster) Overschakelen naar tamoxifen: 39 BVN hormoontherapie

40 Nieuwe middelen adjuvant toepassen? Alleen in onderzoeksverband: Pallas trial met CDK4/6 remmer (palbociclib) 40 BVN hormoontherapie

41 41 BVN hormoontherapie

42 Hormoontherapie bij metastasen Afhankelijk van adjuvante behandeling Indien langer dan 1 jaar geleden, dezelfde middelen mogelijk Onderscheid pre- en postmenopausaal Nieuwere experimentele middelen resistentie tegen hormoontherapie Pathways actief ondanks hormoontherapie: Andere delen van de pathway afremmen 42 BVN hormoontherapie

43 Nieuwe middelen Fulvestrant Everolimus CDK4/6-remmers 43 BVN hormoontherapie

44 Fulvestrant Lijkt op tamoxifen 100% blokkade van ER receptor Minstens gelijkwaardig aan AI Bijwerkingen: Misselijkheid Vermoeidheid Overgangsklachten 44 BVN hormoontherapie

45 Everolimus mtor-remmer mtor: signaalstof in de pathway die aangaat bij ER resistentie Getest na eerdere hormonale behandeling In combinatie met exemestaan Bijwerkingen Vermindering bloedcellen Mondproblemen Vermoeidheid huidreacties 45 BVN hormoontherapie

46 CDK4/6 remmers CDK4/6 signaalstof in dezelfde pathway als mtor Combinatie met hormoontherapie 1e lijn met letrozol/ andere AI (PALOMA2, MONALEESA2, beiden NEJM 2016) 2e lijn met fulvestrant (na standaard hormoontherapie) (PALOMA3, Lancet 2016) 46 BVN hormoontherapie

47 Huidig beleid Huidig beleid 1. (Inductie postmenopausaal) 2. AI 3. (Tamoxifen: bij niet verdragen AI) 4. Exemestaan+everolimus 5. Fulvestrant Verwachte aanpassingen richtlijnen Integratie CDK4/6 remmers in 1e en 2e lijn 47 BVN hormoontherapie