Lymfomen. Moderator: J.J. Wegman. 09:00-09:30 Agressieve Lymfomen Speaker: Dr. M.E.D. Chamuleau

Transcriptie

1 Lymfomen Moderator: J.J. Wegman 09:00-09:30 Agressieve Lymfomen Speaker: Dr. M.E.D. Chamuleau 09:30-10:00 Recidief grootcellig lymfoom Speaker: Dr. P.J. Lugtenburg 10:00-10:30 Recidief Hodgkin lymfoom Speaker: Prof. dr. M.J. Kersten

2 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: J.J. Wegman Deventer Ziekenhuis Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad: Naam van commercieel bedrijf Celgene Review studie Roche ICML Lugano na na na na

3

4 Agressief lymfoom opties in 1e lijns behandeling DLBCL Moderator Jurgen Wegman 1st author / speaker Martine Chamuleau

5 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: M. Chamuleau VUMC Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Celgene (HOVON 130) Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad: Incidenteel advies en onderwijs: Roche, Celgene, Gilead, Servier na na na na

6 DLBCL 1 e lijn behandeling 2016: 2 vragen R-CHOP nog goede keuze bij biologische subtypen met bekend slechte prognose op R- CHOP? Cell of origin (COO): ABC subtype MYC aberranties (double hit etc) o Relatie ABC subtype en MYC in studieverband Indien geen studie: R-CHOP14 of R-CHOP21, 6 of 8 kuren? RCT en population based data

7 DLBCL cell of origin (COO) Activated B cell (ABC) vs Germinal Center B cell (GCB) subtype ABC subtype -slechtere prognose op R-CHOP -activatie genen betrokken bij NFĸB pathway In praktijk: -GEP volledig panel (>200 genen) op vries materiaal niet haalbaar -Immunohistochemie (Hans algoritme) onvoldoende correlatie met outcome -Nu Multiplex PCR (20 genen) beschikbaar op formaline blokjes Lenz/Staudt/Wilson NEJM 2002/2008/2010, Blood Scott, Blood 2014

8 Aangrijpingspunten in DLBCL ABC subtype BTK inh Proteasome inhibitors Yang en Staudt, Cancer Cell 2012

9 Wat is er gedaan/beschikbaar voor ABC subtype? R-CHOP vs R-CHOP + bortezomib In UK; gesloten COO mbv IHC ASH 2015 preliminary; 2-yr PFS 77% vs 82% (NS) R-CHOP vs R-CHOP + ibrutinib COO met IHC Phoenix: gesloten (NL meegedaan) R-CHOP vs R-CHOP + lenalidomide ROBUST studie; nu open in NL 10 centra COO mbv PCR (nanostring)

10 Lenalidomide in ABC subtype DLBCL R-CHOP R2CHOP (R-CHOP + lenalidomide) ROBUST studie: R-CHOP vs R2 CHOP in ABC subtype, COO mbv PCR (nanostring; max 5 werkdagen) Nowakowski, JCO 2014

11 DLBCL met MYC aberranties Spectrum DLBCL- lymphoma with features intermediate between DLBCL and Burkitt - Burkitt BLC-U Ook bij gewone DLBCL komen 5-15% MYC translocaties voor

12 Definities/nomenclatuur MYC+ lymfoom 1. Translocatie van MYC gen (FISH) MYC TRANSLOCATION+ 10% van alle de novo DLBCL patiënten 80% heeft ook BCL2 en/of BCL6 translocatie 97% hoge MYC eiwit expression Single, double of triple hit DLBCL 2. Hoge MYC eiwit expressie (IHC) MYC PROTEIN+ 30% van alle de novo DLBCL patiënten Meesten ook hoog BCL2 eiwit expressie double expressor DLBCL Hele groep (dus zowel translocatie en/of hoog eiwit): DLBCL met MYC aberranties

13 Slechte uitkomst DLBCL met MYC aberranties MYC TRANSLOCATION+ op R-CHOP MYC TRANSLOCATION+ op salvage - double expressor DLBCL op R-CHOP zowel in hoge als lage IPI zowel in ABC als GCB subtype Barrans, JCO 2010, Cuccuini Blood 2012, Hu Blood 2013

14 Wat is er geprobeerd/beschikbaar voor DLBCL met MYC aberranties? retrospective analysis of 311 cases of double hit DLBCL Intensiever chemotherapie, inclusief transplanteren geeft geen betere OS! Petrich A M et al. Blood 2014

15 Is DA-EPOCH-R (Burkitt schema) een optie in MYC TRANSLOCATION+ DLBCL? MYC + MYC- Total samples FISH : N= 108 Dunleavy, ICML 2011

16 MYC TRANSLOCATION+ DLBCL VUMC region, Retrospectieve analyse FISH op alle biopten met hoge proliferatieve index, BCL-U kenmerken of verdenking van zeer aggressieve ziekte. 26 van 140 samples positief 9 single hit, 15 double hit, 2 triple hit Therapie 16 patiënten R-CHOP 3 patiënten R-CHOP + up-front autoloog 7 patiënten DA-EPOCH-R Mediane leeftijd 63,5 jaar Mediane follow-up 11,8 maanden AV de Jonge, T. Roosma; accepted Eur J Cancer 2015

17 MYC TRANSLOCATION+ DLBCL VUMC region, overall survival on DA-EPOCH-R all patients n=26 R-CHOP n=16 DA-EPOCH-R n=7 Intensieve chemotherapie niet de oplossing: nieuwe/meer targetted therapie AV de Jonge, T. Roosma; accepted Eur J Cancer 2015

18 MYC en related eiwitten meer specifiek targetten MYC zelf: untargettable vele middelen die in vitro MYC expressie beinvloeden; oa lenalidomide Aurora kinase remmers BET bromodomain inhibitors PI3K remmers Rationale lenalidomide MYC + lymphoma Hoog IRF4 gecorreleerd met hoge MYC eiwit expressie Lenalidomide down-reguleert IRF4, MYC en MYC geassocieerde eiwitten in myeloom 1, primary effusion lymphoma 2 lenalidomide +rituximab 56% ORR in getransformeerd lymfoom (vaak MYC translocation) 4 R2CHOP is feasible/safe 5 1 Lopez-Girona BJH 2011, 2 Gopalakrishna Oncotarget 2015, 3 Weilemann Blood 2015, 4 Wang Leukemia 2013, 5 Nowakowski JCO 2014

19 HOVON 130 A phase II study evaluating the effect of the addition of lenalidomide to R-CHOP for patients with newly diagnosed MYC positive DLBCL and BCL-U

20 HOVON 130 studie ROBUST studie Relatie MYC translocatie en ABC/GCB subtype GCB subtype ABC subtype MYCeiwit+ MYCFISH +

21 Objectives Effectieve screening MYC FISH ikv HOVON 130 toekomstige vergelijkende studies tussen MYC+ en MYC- DLBCL patiënten Toestemming voor verzamelen klinische data en materiaal

22 Oct 07, 2014 HOVON 127 BL 22

23 Screen CD10 and MYC by IHC (+/- 30% of patients) (+/- 70% of patients) CD10 positive CD10 negative MYC IHC positive MYC IHC negative Kans op positieve MYC FISH:15% Kans 35% kans <3 % probably GCB screen for MYC translocation by FISH possibly ABC screen for ABC (GEP) in context of trial (Robust) FISH MYC+ FISH MYC- Non-ABC ABC HOVON 130 Standard therapy R-CHOP ABC study

24 DLBCL 1 e lijn: nu en toekomst ABC DLBCL MYC+ DLBCL Robust: R2CHOP HOVON 130: R2CHOP Ib/II: CAVALLI (LLPC) RCHOP +BCL2 inh (Venetoclax) HOVON XXX: RCHOP +BCL2 inh HOVON XXX: RCHOP+ PI3K inhib, BET bromodomain HOVON Bayesian Biomarker driven trial voor alle DLBCL patienten Overige DLBCL R-CHOP buiten studieverband HOVON richtlijn: 8 R-CHOP21 of 6 R-CHOP14 (+2R) voor alle leeftijden

25 patients with stage II-IV and aaipi 1-3 in Mirian Brink DHC 2016

26 Wat nu te doen buiten studieverband? RCT: ouderen > 60 jr 2008 Pfreundschuh (RICOVER) jr 6 RCHOP14 (+2R) = 8 RCHOP14 (3 jr EFS, PFS, OS 68%) - 6 kuren minder toxisch 2013 Delarue jr 8 RCHOP21 = 8 RCHOP14 (3 jr OS 70%) A 21 dg minder toxisch: minder GCSF ondersteuning, minder dose reducties, minder transfusies Voor ouderen > 60 jr: 8 kuren en à 14 dg toxischer: advies in veel centra: 6 RCHOP21 (+2R)

27 Wat nu te doen buiten studieverband? RCT: jongeren < 60 jr Cunningham; > 18 jaar 6 RCHOP14 (+2R) = 8 RCHOP21 (2-jr PFS en 2-jr OS) Kunnen we bij jongeren ook 6 x R-CHOP21 (+2R) geven Zal wrs nooit RCT komen: population based data?

28 Pharos database Inclusie: alle patiënten (excl. stadium I) die hun geplande 6 of 8 kuren hebben afgemaakt, buiten studieverband, <75 jr Keuze voor 6 of 8 kuren door dokter gemaakt N=582 patiënten N= 97 6 R-CHOP 14 N=257 8 R-CHOP 14 N=48 6 R-CHOP 21 N=180 8 R-CHOP 21 Karakteristieken groepen 6 kuren: hogere leeftijd (< 65 jr bij 25% gegeven; jr bij 50% (p<0.001)) 6 kuren: meer co-morbiditeit (35% bij 6RCHOP21 vs 23% bij 8RCHOP21 (p=0.003)) Geen significant verschil in stadium, IPI en WHO-PS Djamila Issa, NHC 2016

29 OS op R-CHOP population based outcome Pharos < 65 jaar jaar NS Geen significant verschil RCHOP14 vs RCHOP21, 6 vs 8 kuren Djamila Issa, NHC 2016

30 Conclusies Anno 2016: 1e lijn DBLCL behandeling bij voorkeur gestuurd op biologische kenmerken (MYC & ABC) in studieverband: HOVON 130 ROBUST CAVALLI Buiten studieverband Indien streng/ alleen obv RCT 8 RCHOP21 of 6 RCHOP14 (+2R) M.i.: voldoende circumstantial evidence en population based support voor 6 RCHOP21 (+2R) voor iedereen

31 Future/Discussie Nieuwe targets uit analyse HOVON84 data? Rol interim scan in beslissing vervolg behandeling? 2R nog nodig?

32 BACK UP SLIDES

33 6 R-CHOP14 8 R-CHOP14 8 CHOP14 6 CHOP14 Studie berekend op verschil met en zonder R. Alleen 6 R-CHOP14 is in OS beter dan 6 CHOP14 Pfreundschuh lancet 2008

34 8 RCHOP jaar Coiffier, NEJM 2002

35 60 80 jr 8RCHOP14 vs 8RCHOP21 Delarue Lanc On 2103

36 Cunningham > 18 jaar 8RCHOP 21 vs 6RCHOP14 +2R

37 Is een DH lymfoom op klinische gronden te vermoeden? Meta-analysis of 4662 patients with MYC aberrations Zhou, Plos One 2014

38 ROBUST deelnemende 1) MC Leeuwarden = Open 2) Haga = Open 3) Amphia = Open 4) Spaarne = Open 5) VUMC = Open 6) JBZ = Open centra 7) UMCU = Open (niet 100% zeker, zal verder navragen) 8) AvL = contract discussion phase (budget recently approved) 9) Vlietland = Site initiation planned for November 10) Maasstad = Site initiation delayed due to staffing issue on site (res vpk)

39 Iedere nieuwe patiënt met DLBCL of BCL-U Vraag patiënt toestemming screening database (HOVON 900) ja nee Registreer en declareer Geen registratie Overleg met patholoog MYC FISH status* MYC negatief Behandeling buiten studieverband (of inclusie andere (industrie) studie) MYC positief Inclusie HOVON 130 * Voor MYC pre-screening strategie zie onder HOVON 900

40 HOVON 130: treatment schedules

41 Screen CD10 by IHC (+/- 30% of patients) (+/- 70% of patients) CD10 positive a CD10 negative a Chance on positive MYC FISH: 15% chance <5 % probably GCB C screen for MYC translocation by FISH possibly ABC d screen for ABC (GEP) in context of trial (Phoenix, Robust) FISH MYC+ FISH MYC- Non-ABC ABC HOVON 130 Standard therapy R-CHOP ABC study

42 a positive if > 30% of tumor cells are CD10 positive b positive if > 40% of tumor cells are MYC > positive c Probably GCB (63-77 % of GCB subtype (GEP) is CD10+, 92% of CD10+ patients are GCB subtype (GEP)) d Possibly ABC (85% of ABC subtype are CD10-, 53% of CD10- patients are ABC subtype (GEP))

43 HOVON 130: R2-CHOP21 schedule Agent Dose/day Route of administration Days Day 1 Cyclophosphamide 750 mg/m 2 i.v. Vincristine 1.4 mg/m 2 (max 2 mg) i.v. Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. Rituximab 375 mg/m 2 i.v. Day 1 5 Prednisone 100 mg p.o Day 1-14 Lenalidomide 15 mg p.o Day 2 pegfilgrastim 6 mg s.c -Intrathecal prophylaxis will be given with it MTX and/or Ara-C according to local practice -thrombosis prophylaxis with ascal or LMWH

44 HOVON 130: main exclusion criteria

45 MYC translokaties en morfologie Aukema Blood 2011

46 Prognosis (OS and EFS) of double hit DLBCL on other treatment modalities (1) MD Anderson retrospective analysis of 129 cases of double hit DLBCL Oki, BJH 2014

47 Prognosis (OS and EFS) of DH DLBCL; role of up front transplantation (2), and prognostic score R-IPI novel prognostic score: -leukocytosis -LDH >3 ULN -Ann Arbor stage 3 or 4 -CNS involvement Petrich A M et al. Blood 2014

48 GCB vs ABC met IHC simpel maar onvoldoende relatie met GEP en klinische outcome Hans, Blood 2004

49 MYC translocations, resulting in high MYC protein expression

50 Meta analysis: OS of MYC TRANSLOCATION+ and MYC PROTEIN+ DLBCL patients on CHOP and RCHOP Zhou, Plos One 2014

51 Patient characteristics; 6 versus 8 cycles

52 Nanostring (5 dagen) VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

53 Diagnose en therapie juist ge"myc"t?? Verruim je blik met MYC Martine

54 Screen CD10 and MYC by IHC (+/- 30% of patients) (+/- 70% of patients) CD10 positive a CD10 negative a MYC IHC positive b MYC IHC negative b Kans op positieve MYC FISH:15% Kans 35% kans <3 % probably GCB C screen for MYC translocation by FISH possibly ABC d screen for ABC (GEP) in context of trial (Phoenix, Robust) FISH MYC+ FISH MYC- Non-ABC ABC HOVON 130 Standard therapy R-CHOP ABC study

55 PETAL Trial DLBCL only: A1 vs. A2 and B1 vs. B2 Time to Treatment Failure Overall Survival p=0.021 p=0.69 p=0.035 p=0.83 p=0.17 p=0.18 Years Years