Immuuntherapie: Welke vorm en voor wie? John Haanen

Transcriptie

1 Immuuntherapie: Welke vorm en voor wie? John Haanen

2 Disclosures Advisiesrol: BMS, Novartis, Roche, MSD, Pfizer, Neon Therapeutics Research grants: BMS, MSD, GSK Geen persoonlijke neveninkomsten hieruit

3 Overzicht van deze presentatie Wat is immuuntherapie van kanker? Successen van immuuntherapie Dilemmas met immuuntherapie Bij welke tumoren werkt immuuntherapie? Hoe selecteer je patienten voor immuuntherapie van kanker?

4 Revolutie in kanker behandeling

5 Immunotherapie in de lekenpers

6 Overzicht van deze presentatie Wat is immuuntherapie van kanker? Successen van immuuntherapie Dilemmas met immuuntherapie Bij welke tumoren werkt immuuntherapie? Hoe selecteer je patienten voor immuuntherapie van kanker?

7 Wat is immuuntherapie? Versterken van de immunologische afweer tegen kanker Versterken van de T-cel immuniteit Versterken van de NK-cel immuniteit Versterken van de B-cel immuniteit Versterken van de aangeboren immuniteit

8 Wat is immuuntherapie? Versterken van de immunologische afweer tegen kanker Versterken van de T-celimmuniteit Versterken van de NK-celimmuniteit Versterken van de B-celimmuniteit Versterken van de innate immuniteit

9 Versterken van de T-cel immuniteit Toename in aantal tumor-specifieke T-cellen Verbetering van de functie van tumorspecifieke T-cellen Toename in diversiteit van de T celrespons tegen de tumor

10 Toename in aantal tumor-specifieke T cellen Adoptieve transfer van T cellen TIL behandeling TCR gentherapie CAR gentherapie

11 Cellulaire infiltraten in de tumor microenvironment Kerkar S P, Restifo N P Cancer Res 2012

12 Tumor infiltrerende lymfocytes (TIL) therapie From: Restifo et al., Nat Rev Immunol 2012

13 Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) therapie bij melanoom klinische data N10TIL003 patient: CR na 20 weken Voor TIL 3 wkn na TIL 8 wkn na TIL 20 wkn na TIL Dag -7 to -1: Non-myeloabla2eve chemotherapie met Cyclofosfamide en fludarabine Dag 0: 2 x 1011 TIL Dag 0 3: hoge dosis bolus IL-2 (4 in totaal)

14 Alternatieven voor TIL therapie: genetische overdracht van tumorspecifieke T cel receptoren Mogelijke voordelen: Geen noodzaak om autologe TIL tot grote hoeveelheden op te kweken Een set van goede TCRs zou vele patienten kunnen behandelen kanker patient Isolatie van bloed lymfocyten Infusie of autologe TCR genetisch gemodificeerde T cellen Ex vivo transductie proces

15 Twee platformen voor infusie van genetisch gemodificeerde T cellen Kershaw et al. Nat Rev Cancer 2013

16 Verbeteren van de functionaliteit Blokkeren van immunologische checkpoints Anti-CTLA4 Anti-PD1/PDL1 Stimuleren van costimulatoire moleculen Agonistische anti-ox40, anti-cd40, anti-cd137 etc Verbeteren van de tumor microenvironment IDO-remmer

17 Immuunmodulatie door stimulerende en blokkerende antilichamen Ott et al., CCR 2014

18 T cel signalering

19 CTLA4 speelt een rol tijdens T cel priming Ribas. N Engl J Med 2012

20 PD1/PD-L1 speelt een rol in de tumor/effector fase Ribas. N Engl J Med 2012

21 Overzicht van deze presentatie Wat is immuuntherapie van kanker? Successen van immuuntherapie Dilemmas met immuuntherapie Bij welke tumoren werkt immuuntherapie? Hoe selecteer je patienten voor immuuntherapie van kanker?

22 2010: jaar van eerste doorbraak: Ipilimumab verbetert de Overall Survival van patienten met een uitgezaaid melanoom (2e lijnstherapie)

23 Ipilimumab Pre-treated-pts +/- gp100 HLA-A2 3mg/kg Re-induction possible naive-pts + DTIC 10 mg/kg Maintenance possible 1 Year 2 Year Ipi + gp100 N=403 44% 22% Ipi + pbo N=137 46% 24% gp100 + pbo N=136 25% 14% Hodi et al 2010 NEJM Ipilimumab+ DTIC N=250 Placebo+ DTIC N=252 1 Year 2 Year 3 Year Robert et al NEJM 2011

24 Gepoolde overlevings analyse Inclusief EAP Data: 4846 Patienten Mediane OS (95% CI): 9.5 ( ) 3-jaar OS rate (95% CI): 21% (20 22%) Hodi et al ESMO 2013

25 2010: 1 ste jaar van doorbraak: Ipilimumab verbetert OS van uitgezaaide melanoom in 2e lijn 2011: 2 e jaar van doorbraak: Ipilimumab verbetert OS van uitgezaaide melanoom in 1e lijn 2012: 3 e jaar van doorbraak: Anti-PD1/PDL1 toont activiteit in fase I studie bij meerdere tumor types (ASCO presentaties over melanoom, NSCLC en RCC)

26 Topalian et al., NEJM 2012 Anti-PD1 (nivolumab)

27 Hamid et al., NEJM 2013 Fase I data bij uitgezaaide melanoom met pembrolizumab

28 Eerste data van 1 st lijn nivolumab in BRAF wild type melanoompatienten Robert et al., NEJM 2015 (presented at ASCO 2013)

29 Eerste data van 1 st lijn nivolumab in BRAF wild type melanoompatienten Atkinson et al. abstract 3774 SMR 2015

30 Fase I resultaten van de combinatie immuuntherapie (anti-ctla4 + anti-pd1) Wolchok et al., NEJM 2013

31 Combinatie van anti-clta4 en anti-pd1/ PDL1

32 Zeer snelle complete remissie na combinatie immuuntherapie met anti-ctla4 en anti-pd1

33 2015 Goedkeuring van nivolumab en pembrolizumab mmelanoom: 1 ste lijn mnsclc: 2 de lijn Goedkeuring van ipilimumab + nivolumab (VS) mmelanoom Goedkeuring van ipilimumab als adjuvante therapie (VS) Stadium III melanoma

34 Effect van checkpoint blokkade (pembrolizumab) over verschillende tumor types Courtesy of Joseph Eid, MSD

35 2016 Registratie nivolumab bij uitgezaaide nierkanker Registratie nivolumab bij M Hodgkin (VS) Registratie van atezolizumab (anti-pdl1) bij uitgezaaid blaaskanker (VS)

36 Overzicht van deze presentatie Wat is immuuntherapie van kanker? Successen van immuuntherapie Dilemmas met immuuntherapie Bij welke tumoren werkt immuuntherapie? Hoe selecteer je patienten voor immuuntherapie van kanker?

37 Dilemmas voor immuuntherapie (CTLA4 en PD1/PDL1 blokkade) Relatieve lage objectieve responskans, maar significant OS voordeel Indrukwekkende toxiciteit Ipilimumab (Anti-PD1) Combinatie anti-ctla4 en anti-pd1 Extreem hoge kosten

38 Incidence per 1000 person-months of all grade and grade 3 to 5 adverse events under immunotherapy using the SAS System. The results include data from the following studies: CA , KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, CheckMate-037, CheckMate-066, CheckMate-067, and CheckMate-069 Frequente AE Boutros et al Submitted

39 AE «of special interest» Boutros et al Submitted

40 Auto-immuun uveitis na anti-ctla-4 behandeling Na topicale behandeling

41 Immune related adverse events colitis Maar ook: hepatitis, nefritis, arthritis, pneumonitis, meningitis, cardiomyositis, Guillan-Barre syndroom enz. hypophysitis

42 Dreigend financieel probleem van betaalbaarheid van de zorg 1 mg = 90,101 1 mg = 0,032 Medio mg/kg x 4 cycli = = 2,76 kg goud

43 Overzicht van deze presentatie Wat is immuuntherapie van kanker? Successen van immuuntherapie Dilemmas met immuuntherapie Hoe selecteer je patienten voor immuuntherapie van kanker?

44 The Cancer Immunogram Describing the state of Cancer - Immune interaction Blank, Ribas, Haanen, Schumacher, Science 2016

45 high tumor foreignness mutational load

46 Does the extent of DNA damage correlate with the clinical effects of cancer immunotherapy? Adjusted from Alexandrov et al, Nature 2013

47 high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count

48 General immune status lymphocyte count ipilimumab Martens et al., submitted pembrolizumab Weide et al., submitted

49 high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count high immune infiltration capacity CD8 intratumoral

50 Infiltratie van CD8+ T-cells geassocieerd met respons op anti-pd1 IHC Analysis of CD8+ T-cells in samples obtained before and during anti-pd1 treatment Tumeh et al. Nature 2014

51 high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count high immune infiltration capacity CD8 intratumoral absence of local inhibitory factors: Checkpoints PD-L1

52 Respons op nivolumab naar PDL1 expressie Topalian et al., NEJM 2012

53 MSD (Merck) PD-L1 NSCLC Sample IHC kleuring PD-L1 = 0% positief PD-L1 = 2% positief PD-L1 = 100% positief Negatief Zwak Positief (1%-49%) Sterk Positief (50%-100%)

54 PD-L1 en respons bij Mel en NSCLC ORR PDL1+ Melanoma ORR PDL1- Pembrolizumab 1% cut-off: 49% 10% cut-off: 52% 1% cut-off: 13% 10% cut-off: 23% ORR PDL1+ NSCLCs ORR PDL1- Pembrolizumab 1% cut-off: 25% 50% cut-off: 37% 1% cut-off: 7% 50% cut-off: 11% Daud, AACR 2014 Garon, WCLC 2013, #2416 Ghandi, AACR 2014

55 Mogelijke limitaties voor PD-L1 PD-L1 expressie is dynamisch PD-L1 is heterogeen in weefsel Onduidelijk welk niveau van expressie belangrijk is Belang van co-localizatie met TILs Betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van de verschillende assays Gearchiveerd materiaal Variatie in weefsel collectie, timing, cell sampling, gebruikt mab voor kleuring, IHC criteria

56 sensitivity to immune effector mechanisms pmhc expression IFNg sensitivity? high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count high immune infiltration capacity CD8 intratumoral absence of local inhibitory factors: Checkpoints PD-L1

57 sensitivity to immune effector mechanisms pmhc expression IFNg sensitivity? high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count absence of inhibitory tumor metabolism DH, glucose utilization high immune infiltration capacity CD8 intratumoral absence of local inhibitory factors: Checkpoints PD-L1

58 Hoog LDH en slechte overleving op ipilimumab bij melanoom Kelderman et al., CII 2014

59 sensitivity to immune effector mechanisms pmhc expression IFNg sensitivity? high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count absence of inhibitory tumor metabolism DH, glucose utilization high immune infiltration capacity CD8 intratumoral absence of local inhibitory factors: soluble mediators IL6->CRP/BSE absence of local inhibitory factors: Checkpoints PD-L1

60 sensitivity to immune effector mechanisms pmhc expression IFNg sensitivity? high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count absence of inhibitory tumor metabolism DH, glucose utilization high immune infiltration capacity CD8 intratumoral absence of local inhibitory factors: soluble mediators IL6->CRP/BSE absence of local inhibitory factors: Checkpoints PD-L1

61 sensitivity to immune effector mechanisms pmhc expression IFNg sensitivity? high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count absence of inhibitory tumor metabolism DH, glucose utilization high immune infiltration capacity CD8 intratumoral absence of local inhibitory factors: soluble mediators IL6->CRP/BSE absence of local inhibitory factors: Checkpoints PD-L1

62 sensitivity to immune effector mechanisms pmhc expression IFNg sensitivity? high tumor foreignness mutational load general immune status lymphocyte count absence of inhibitory tumor metabolism LDH, glucose utilization high immune infiltration capacity CD8 intratumoral absence of local inhibitory factors: soluble mediators IL6->CRP/BSE absence of local inhibitory factors: Checkpoints PD-L1

63 Biomarker onderzoek Melero,.., Haanen, Nat Rev Canc 2015

64 Combinatie behandeling op geleide van biomarkers Melero,.., Haanen, Nat Rev Canc 2015

65 conclusions Het Cancer Immunogram is een kapstok om te helpen de interactie tussen de kanker en het immuunsysteem te beschrijven voor een individuele patient en te voorspellen hoe die patient het best kan worden behandeld. Een sterk verhoogd LDH (> 2x ULN) blijkt een solide biomarker om patienten te selecteren die geen of nauwelijks kans op verbetering door ipilimumab behandeling hebben Vele biomarkers voor respons immuuntherapie zijn ontwikkeling. Dezen zullen moeten helpen de beste combinatie voor individuele patienten te kiezen.

66 Dank u voor uw aandacht Vragen?