Immunotherapie voor de oncologische praktijk

Transcriptie

1 Immunotherapie voor de oncologische praktijk Het is er!

2 Disclosures Advisory role: BMS, MSD, Novartis, Pfizer, Roche/Genentech Honoraria: BMS, MSD, Novartis Funding: Merck-Serono, BMS, Novartis, Pfizer, Roche/ Genentech

3 Inhoud Werkingsmechanismen Bijwerkingen Selectie patienten Casuistiek

4 WERKINGSMECHANISMEN

5 Inhibiting PD-1 Mediated Adaptive Immune Resistance Anti PD-1 Anti PD-L1 Cancer cell Interferons Taube JM, et al. Sci Transl Med. 2012;4:127ra37. Tumeh PC, et al. Nature. 2014;515:

6 Checkpoint inhibitors A Brake to the Immune Response Antigen-MHC : TCR B7 : CD28 B7 : CTLA-4 PD-(L)1 Modified from Jedd Wolchock, Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

7 PD-1 Immune Checkpoint inhibitors Target Agent Molecule Company PD-1 Nivolumab (BMS ) Fully human IgG4 mab Bristol-Myers Squibb Pidilizumab (CT-011) Humanized IgG1 mab CureTech Pembrolizumab (MK-3475) Humanized IgG4 mab MSD AMP-224 Recombinant PD-L2-Fc fusion protein GlaxoSmithKline Avelumab (MSB C) Merck-Serono PD-L1 BMS Fully human IgG4 mab Bristol-Myers Squibb Durzalumab (Medi-4736) Atezolizumab (MPDL-3280A) Engineered human IgG1 mab Engineered human IgG1 mab AZD ROCHE/Genentech Adapted from Dr. J. Brahmer ASCO 2013

8 CTLA4 blokkade (ipilimumab) Anti-PD-1 beter dan CTLA-4 blokkade Schadendorf et al., JCO 2015 Robert et al., NEJM 2015 PD-1+CTLA4 blockade superior to CTLA-4 blockade Postow et al., NEJM 2015 Effectiviteit in: Melanoma Longkanker Nierkanker Blaaskanker M. Hodgkin Maagkanker Mesothelioom..

9 Anti PD1 therapie voor vele solide tumoren Pembrolizumab Change From Baseline in Sum of Largest Diameter of Target Lesions (%) Melanoma [1] (N = 411) KEYNOTE NSCLC [2] (N = 262) KEYNOTE HNSCC [3] (N = 61) KEYNOTE-012 Change From Baseline in Sum of Largest Diameter of Target Lesions (%) Urothelial Cancer [4] (N = 33) KEYNOTE Gastric Cancer [5] (N = 39) KEYNOTE TNBC [6] (N = 32) KEYNOTE chl [7] (N = 29) KEYNOTE Robert C, et al. Lancet. 2014;384: Garon EB, et al. ESMO LBA Chow LQ, et al. ESMO LBA O Donnell P, et al. ASCO GU Abstract Muro K, et al. ASCO GI Abstract Nanda R, et al. SABCS Abstract S Moskowitz C, et al. ASH Abstract 290.

10 10 Response to Nivolumab in SQ NSCLC Casus 1: Brain Metastasis Pre-treatment Week 14 Week year-old male, stage IIIB, former smoker Prior radiotherapy (mediastinal), 3 prior systemic regimens (cisplatin/gemcitabine, docetaxel, vinorelbine) No prior CNS-directed radiotherapy

11 RPh III Nivolumab vs Docetaxel in 2 nd line Sq NSCLC package insert Opdivo

12 BIJWERKINGEN

13 immune related adverse events (irae) CTLA-4 blockade ( 25% matig-ernstig) Colitis Hypophysitis Hypothyroidism Adrenal insufficiency Dermatitis Uveitis Hepatitis Fatigue Pneumonitis Sarcoidosis Guillain-Barre Leptomeningitis Carditis Bone marrow failure,.. PD-1 blockade ( 10% matig-ernstig) Colitis Hypophysitis Hypothyrodism Adrenal insufficiency Dermatitis Uveitis Hepatitis Fatigue Arthralgia Pneumonitis Nephritis Type 1 diabetes PD-1+CTLA4 blockade ( 55 matig-ernstig) Colitis Hypophysitis Hypothyrodism Adrenal insufficiency Dermatitis Uveitis Hepatitis Fatigue Arthralgia Pneumonitis Nephritis Type 1 diabetes Pancreatitis

14 Auto-immuun fenomenen Casus 2: Pneumonitis Courtesy J Aerts

15 Voorgeschiedenis: : ct2an3mx NSCLC : 1 ste lijns apd1 Casus 3 Vrouw 56jr

16 Jan 2015 Algemene malaise, geen eetlust, geen energie Casus 3 (2)

17 Casus 3 (3) Pericardpunctie 22.00uur 1200cc hemorrhagisch vocht Cytologie + FU +5maanden Geen klachten Volledig herstel CT-thorax: PR Conclusie: Pericarditis /pseudoprogressie als SAE Cyfra

18 Casus 4: 74-jarige patient, slechte nierfunctie door ingroeiende tumor, achteruitgang conditie Baseline 3 Courses MPDL3280A (anti-pd-l1) 9 wks Echter, icterus en stijging >10x leverwaarden!! (3 weken er voor augmentin gebruikt)

19 Hoe om te gaan met iraes Bijna altijd omkeerbaar De ernst van de bijwerkingen wordt bepaald door de reactie van de patient en de dokter Snel ontdekken snel behandelen -> aanwezigheid internist-oncoloog met immuun-expertise Vroeg starten met immuun suppressie Hit Fast Niet twijfelen om immuunsuppressie te escaleren Tijdig afbouwen Hit Short

20

21 BEOORDELING RESPONS

22 Casus 5: 55-jarige man, urotheelcelcarcinoom, uitgebreide voorbehandeling. Vermoeid, morfine voor pijnklachten hals en rug. Baseline 3 x MPDL3280A (anti-pd-l1) Voelt zich stukken beter, pijn medicatie gestopt 9 weeks

23 3 x MPDL3280A 18 weeks Re-irradiation to the neck (21 Gy in 7 fractions) 3 xmpdl3280a 27 weeks

24 Casus 6 (1) Pseudoprogressie Man 64 jr, NSCLC IV, bijnier en hersen mets 10/2013 WBRT en start Cisplatin en pemetrexed. Maximale respons progressie 1/2014: Start anti PD1 therapie, maximale respons: partiele respons 11/2014: Groei intra- abdominale meta s (oa pancreas kop). 12/2014: Continueren groei en PA bewijs meta

25 Casus 6 (2) Pseudoprogressie

26 SELECTIE PATIENTEN

27 Wat hebben we in onze handen om de patienten te selecteren PD-L1 expressie Mutational load Roken UV licht DNA mismatch repair defect

28 KEYNOTE 001 pembrolizumab

29

30 KEYNOTE 001 pembrolizumab

31

32 Mutational load as a biomarker for response toward PD1 blockade in NSCLC Rizvi 2015 Science

33 Casus 7 Man, 70jr, NSCLC plaveiselcelcarcinoom 2011 St III NSCLC Sequentieel CRT( CE + 60Gy) Lobectomie LOK, thorax wall resectie 2012 St IV: 2x chemotherapie 2014/5: 2014/8: PD Start apd1 Beenmergfalen Geen bijwerkingen, PS0 15/11: Pijn Li thoracaal Palliative Geen bijwerkingen, RT (1x8Gy) PS0 Th4-5 (PET guided) 15/11: Pijn Li thoracaal Palliative Pseudoprogressie RT (1x8Gy) brein Th4-5 (PET guided) 2014/8: Start apd1 2015/1 2015/4 Pneumonie ROK, ICU Maagperforatie, overleden

34 Management of Cancer in the Post Anti PD-1/L1 Era Anti PD-1/anti PD-L1 Bring T cells into tumors: Single agent + CTLA-4 +TKI / Chemotherapy + Anti CTLA-4 + Immune-activating antibodies or cytokines + TLR agonists or oncolytic viruses + IDO or macrophage inhibitors + Targeted therapies Generate T cells: Vaccines TCR-engineered ACT CAR-engineered ACT

35 Slide 30 Presented By Scott Gettinger at 2014 ASCO Annual Meeting