Basisprincipes tumorimmunologie

Transcriptie

1 Basisprincipes tumorimmunologie Joost Lesterhuis Afd. Medische Oncologie en Tumor Immunologie Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences

2 Het afweersysteem beschermt tegen kanker Risico op kanker neemt toe bij immuunsuppressie (bijv. na niertransplantatie) Wimmer, Kidney International 2007

3 Opzet -Overzicht van de betrokken cellen -Overzicht van de immuunrespons -Wat wordt herkent door het immuunsysteem? -Hoe herkennen immuuncellen tumoren? -Hoe wordt het immuunsysteem geactiveerd? -Welke mechanismen remmen een immuunrespons? T cellen Antigeen-presenterende cellen B cellen Natural killer cellen Cytokinen Sjoerd van der Burg: Virus-geinduceerde kanker/vaccinatie

4 Het immuunsysteem: de cast Figure 1-3

5 Infectie en immuunrespons innate immunity adaptive immunity hechten aan epitheel penetratie van epitheel lokale infectie van weefsel verspreiding via lymfe specifieke immuunrespons Insert figure 10.2 show movie Janeway fysische en chemische barriere fagocyten en complement Complement fagocyten cytokinen NK cellen macrofagen specifieke immuunrespons geinitieerd door DCs Antilichamen cytotoxische T cellen DCs migreren naar lymfeklieren

6 Anti-tumor immuunrespons Wat wordt precies door het immuunsysteem herkent? CTL antigeen MHC klasse I golgi ER peptiden virus-/tumoreiwitten proteasoom endogeen eiwit alle kernhoudende cellen in het lichaam

7 Anti-tumor immuunrespons Wat wordt precies door het immuunsysteem herkent? Figure 14-13

8 Anti-tumor immuunrespons Hoe wordt de tumor herkent door T cellen? TCR =peptide Signaal 1 T cel receptor : MHC-peptide complex

9 Filmpje CTL-killing tumor

10 T cel activatie: 2 signalen APC APC Een sleutelrol voor de antigeen-presenterende cellen!

11 Wie zijn de antigeen-presenterende cellen?

12 Antigeen presentatie MHC klasse I en cytotoxische T cellen CTL MHC klasse I golgi ER proteasoom endogeen eiwit alle kernhoudende cellen in het lichaam

13 Antigeen presentatie MHC klasse I en cytotoxische T cellen costimulatie CTL MHC klasse I golgi ER proteasoom endogeen eiwit alleen antigeen-presenterende cellen

14 Antigeen presentatie MHC klasse II en T helper cellen MHC class II Th costimulatie exogeen antigeen alleen antigeen-presenterende cellen

15 Antigeen presentatie Cross-presentation Th CTL costimulatie MHC class II MHC klasse I exogeen antigeen ER golgi proteasoom endogeen eiwit dendritische cellen

16 immature en mature dendritische cellen immature Banchereau Nat rev Immunol 2005

17 immature en mature dendritische cellen mature Tumor cells danger Palucka en Banchereau, Nat Rev Immunol 2005

18 Immature en mature dendritische cellen Wat is het verschil? Hoog intracellulair MHC Grote endocytose capaciteit Hoog oppervlakte MHC Co-stimulatiemoleculen Grote migratie capaciteit Banchereau and Steinman, Nature 1998

19 Immature DC migratie/motiliteit Filmpje immature Cancer res paper

20 Mature DC migratie/motiliteit Filmpje mature Cancer res paper

21 mdc migreren, terwijl idc plakken op fibronectine Immature DC Mature DC X ( m) Y ( m) De Vries et al. Cancer Res 2003

22 Dendritische cellen migreren naar lymfeklieren op geleide van chemokinen-gradienten

23 Interacties tussen dendritische cellen en T cellen Filmpje DC+Tcellen Immunity Friedl paper Gunzer et al, Immunity 2000

24 Interacties tussen dendritische cellen en T cellen Filmpje Ca-influx Immunity Friedl paper Calcium-influx = T cel-activatie groen Gunzer et al, Immunity 2000

25 Maturatie signalen: Toll-like receptoren De gevaar-sensoren van het immuun systeem Medzitov & Janeway, NEJM 2000

26 Pathogenen binden aan verschillende combinaties Van Toll-like receptors wat leidt to verschillende soorten immuunreacties a-specifieke immuunsysteem

27 Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek Napolitani, Nat Immunol 2005

28 Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek TLR-7L

29 Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek Radiotherapy (1x20 Gy) Milas, Cancer Res 2004 Peri-tumoral CpG (TLR-9L) Untreated CpG 1x CpG 3x Radiotherapy alone Radiotherapy + CpG 1x Radiotherapy + CpG 3x

30 Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek Chemotherapie = immuuntherapie? Met chemotherapie behandelde tumorcellen Levende tumorcellen na 8 dagen Tumor Doxorubicine Obeid, Nat Med 2007 Apetoh Nat Med 2007

31 Relevantie van Toll-like receptors voor kankeronderzoek Hoffman Nat Rev Drug Discovery 2005

32 Als het immuunsysteem te activeren is tegen kankercellen, waarom werkt immuuntherapie dan vooralsnog slechts zo zelden?

33 Introductiecursus hoe aan het immuunsysteem te ontsnappen

34 Les 1: rem T cellen als ze in de buurt komen

35 Perifere immuun-regulatoire mechanismen afwezige co-stimulatie / inhibitoire moleculen IL-2 Allegre, Nat Rev Immunol 2001

36 Perifere immuun-regulatoire mechanismen aangrijpingspunten voor therapie DC-vaccinatie TLRs + anti-ctla-4 IL-2 Allegre, Nat Rev Immunol 2001

37 Melanoompatienten behandeld met een anti- CTLA-4 antilichaam Phan PNAS 2003

38 Melanoompatienten behandeld met een anti- CTLA-4 antilichaam colitis uveitis dermatitis

39 Les 2: probeer de T cellen het verkeerde type immuunrespons te laten inzetten

40 Les 3: Trek regulatoire T cellen aan Fehervari & Sakaguchi JCI 2006

41 Regulatoire T cellen: remmen van het immuunsysteem DC Th Treg CD4+CD25+++ FOXP3 + Tc

42 Treg onderdrukken proliferatie en cytokine productie van CD4+ Thelper cellen proliferation (CPM) IFN- (pg/ml) Th Treg coculture 0 Th Treg coculture

43 Regulatoire T cellen: Preventie van auto-immuniteit Autoimmune colitis Autoimmune arthritis + Treg -Treg + Treg green=cd4 -Treg Mottet et al, JI, 2003 Morgan/Sutmuller et al, A&R, 2003

44 CD4+CD25hi T cellen zijn significant verhoogd in patienten met gemetastaseerd melanoom en niercel carcinoom (RCC) Cesana, G. C. et al. J Clin Oncol 2006

45 Regulatoire T cellen: relevantie bij kanker? ovarium carcinoom patienten Stadium IV ovarium carcinoom Curiel et al Nat Med 2004

46 Treg depletie voor DC vaccinatie: betere tumor-rejectie % survival Vaccin plus anti-cd25 Vaccin plus controle IgG

47 Perifere immuun-regulatoire mechanismen: relevant voor de behandeling van kanker? profylactisch muizen-melanoommodel tumor vaccin + anti-ctla4 + anti-cd25 x tumor vaccin + anti-cd25 tumor vaccin + anti-ctla4 anti-cd25 no treatment Sutmuller et al. J Exp Med 2001

48 Recept voor een goede anti-tumor immuunrespons? blokkade van inhibitoire T cell moleculen Co-stimulatie T cell Treg Depletie Treg Danger DC Tumor kill Tumor antigen Apoptose-inductie DC groeifactoren Pro-inflammatoire cytokinen

49 Literatuur Charles Janeway. Immunobiology - the immune system in health and disease. 8 th ed Nature Reviews Immunology Vragen w.lesterhuis@onco.umcn.nl