Het hoe en waarom van klinische studies

Transcriptie

1 Het hoe en waarom van klinische studies Marika Rasschaert, MD Early Clinical Trials Unit Medical Oncology Centre Antwerp (MOCA) Antwerp University Hospital

2 Defini7e van klinisch onderzoek Klinische prakbjk: IntervenBes die erop ingesteld zijn het welzijn van de individuele pabënt te verbeteren. Onderzoek: Een reeks van handelingen of intervenbes die erop ingesteld zijn de algemene kennis te vergroten. Klinisch onderzoek: Het onderzoek van een intervenbe op een studie-individu

3 Waarom klinisch onderzoek? Verzamelen van data over specifieke situabes, omstandigheden of populabes. Hypotesen testen > uit onderzoek Hypotesen testen > uit ervaring Uiteindelijke doel :! Beter begrip!! Vooruitgang in gezondheid gerelateerde uitkomst!

4 Waarom is een Klinisch onderzoek geen klinische standaard? Klinische standaard gaat uit van een klinisch oordeel dat flexibiliteit toelaat.(cfr leeuijd comorbiditeit- overleg met ptn etc) Klinische studie test een intervenbe : medicamenteus - meebntstrument? Meten van de intervenbe (cfr protocol: eindpunt ) moet rigoureus verlopen.?vergelijking met een controle groep? Effecten over langere termijn? Moeten gebeuren vooraleer een nieuwe standaard wordt moet

5 Een vicieuze cirkel Experiment Onderzoeks vraag Data Conclusie SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

6

7 Moleculaire kennis gaat gepaard met meer heterogeniteit SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

8 Overgang van hierarchisch / tructureel denken naar meer moleculair gerichte geneeskunde Nature Medicine, volume 18, number 3, March 2012 SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

9 New Treatment and Trial Paradigm SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

10 F. Janku, TAT meeting 2014

11 Data Tsunami Oncologists Oncologists Pathologists

12 De tradi7onele fasen in het klinisch onderzoek

13 Phase I Focus ligt op toleranbe en veiligheid (>150) mensen (gezonde mannen). Biomarker onderzoek -> heterogeniteit Geen placebo Enkele giu vs meerdere giuen Verschillende dosis InteracBe met medicabe/eten PharmacokineBek ExploraBef

14

15 Phase II mensen Extensieve controle ToleranBe en veiligheid SelecBe mits opbmale dosis Effect in uitgelezen pomulabe ExploraBef Kan zowel met als zonder placebo = gerandomiseerd

16 Phase III pabenten Effect in specifieke populabe is gekend Vergelijk tussen onderzoek en klinische standaard >>> kan dus ook placebo gecontroleerd zijn. Vormt de basis van een terugbetalings-aanvraag EvaluaBe van interacbe EvaluaBe in subgroepen EvaluaBe van QoL ConfirmaBe van effect

17 Van ontdekking tot behandeling is een moeizame weg

18 Research & Discovery Process It takes ~10-15 years and $802 million to develop one new medicine 1 Post- Marketing FDA Review 1 2 Phase III n= Clinical Trials Phase II n= Phase I n= Compounds 6 Preclinical 250 Compounds 1.5 Drug Discovery 5,000 10,000 Compounds 5 Years 1 DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG Journal of Health Economics2003, 22,

19 Efficiency Gain From A ThoughNul Scien7fic/Regulatory Strategy Discovery Unoptimized Strategy Preclinical Toxicology Phase Phase I I Phase II Phase II Phase III Phase III Time (Years) Regulatory Filing Patent life 19

20 Discovery Preclinical Toxicology Phase I Phase II Time (Years) Phase III Regulatory Filing Patent life 20

21 Development and applica7on of biomarkers for oncology Nature Reviews, Drug Discovery, volume 12, May 2013 SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

22 The inverted Pyramid of Biomarker-Driven Trials Garrido-Laguna et al, Nat Rev Clin Oncol 2011

23 Clin Cancer Res; 21(20) October 15, 2015

24 Basket Trials Test the effect of a drug(s) on a single mutabon(s) in a variety of cancer types ImaBnib Basket BRAF+ NCI MATCH SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

25 Basket Design: VE-BASKET BRAF V600 testing via local methods NSCLC Cholangiocarcinoma All Others* ECD / LCH** Anaplastic Thyroid Breast Ovarian Multiple Myeloma Vemurafenib Monotherapy Primary end point! Response rate at week 8 Secondary end points! Progression-free survival! Time to progression! Best overall response! Time to response! Duration of response! Clinical benefit rate! Overall survival! Safety Colorectal * All others included cervical cancer, brain tumors, head and neck cancer, esophageal, gastric, and pancreatic cancers, sarcomas, cancers of unknown primary Vemurafenib Monotherapy Vemurafenib + Cetuximab SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016 N Engl J Med 2015;373: DOI: /NEJMoa

26 Umbrella trials Test impact of different drugs on different mutabons in a single type of cancer BATTLE I-SPY2 Lung-MAP Squamous Lung Master SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

27 Umbrella design Herbst RS et al. ClinCancer Res. 2015;21:

28 Histomorphologic assessment Establish the diagnosis TTF-1 (+/ IHC; +/ Molecular study) "Pulmonary primary vs secondary "ADC vs SQCC vs others Safeguard and prioritize "appropriate samples for predictive biomarker studies ALK Others: KRAS, ROS1, RET, HER2, MET, BRAF,... p40

29 Mul7ple Tests Require Large Tissue Volume Tumor Biopsy RELAPSE Histology Cancer Confirmatory FISH Anatomy Adenocarcinoma cmet EGFR Finite 7ssue 2 slides 5 µm 7ssue 1 slide IHC (ALK+) BRAF PI3K FGFR 5 slides 2 slides 2 slides but no 7ssue

30 Rebiopsies May Give Insight into Resistance Mechanisms Repeat biopsies can drive our understanding and could lead to future treatment They have the potenbal to predict future therapy response ExisBng therapies on old targets Repeat biopsy On change of tumor behavior On tumor relapse On metastasis Renewed cancer characteris7cs New therapies on new targets in clinical trials Tumor control SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/ Jekunen AP. J Oncol. 2015;2015:

31 Herhaalde bloedanalyses zouden tumorbiopsies kunnen vervangen! SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/ /04/05/2016 SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

32 Er zijn belangrijke spelregels Europese richtlijnen NaBonale richtlijnen Databases TransparanBe verzekeren Ethisch commiree moet elke studie evalueren en ook opvolgen SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016

33 SPSLIDES/SPEXIB/ONCOBU/563495/04/05/2016