Masterclass Het thema is ongewijzigd: Trends in epidemiologie en incidentie longcarcinoom. Diagnostiek en behandeling gemetastaseerd longcarcinoom.

Transcriptie

1 Masterclass Het thema is ongewijzigd: Trends in epidemiologie en incidentie longcarcinoom. Diagnostiek en behandeling gemetastaseerd longcarcinoom.

2 Adviesraadlid Adviseur AstraZeneca Boehringer Roche Instituut AsbestSlachtoffers Patiëntenvereniging voor Asbestslachtoffers

3 Masterclass stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom

4 Second law of oncology The tumor has to shrink faster than the patient

5 Nieuwe patient met gemetastaseerd NSCLC Wat is het eerste dat u wilt weten?

6 Waarom bent u in de mutaties geinteresseerd? Bepalen de behandeling Bepalen de prognose

7 De molecular tumor board MTB

8 Pt Vraagstelling aan het MDO: EGFR exon 20 insertie targetable?

9 Klinische gegevens 1995: 2006: Solitaire longlaesie (TBC?) Pneumonie, mogelijk verdachte afw : Lobectomie LBK, pt 4 N 0 M 0. bronchoalveolaircel- carcinoom. Neoadjuvant behandeld met 3 weken erlotinib zonder respons : Adjuvante carboplatin/gemcitabine 2012: ontslag met stabiele haarden 2017: haardjes groeien

10 beloop

11 punctie

12 Materiaal verzamelen! bronchoscopie punctie van de long punctie van andere verdachte plekken operatie

13

14 Pathologie

15 Moleculaire diagnostiek Eerdere analyses: T EGFR Sanger Seq: c.2311_2312insgcgtggact (9bp) p.d771delinssvdy p.asn771delinsservalasptyr inframe insertie niet eerder beschreven, wel vergelijkbare complexe inserties op die positie beschreven EGFR FISH: Geen EGFR amplificatie aangetoond

16

17

18 Niet gevoelig voor Erlotinib

19 Conclusie EGFR mutatie Positie van insertie in exon 20 van belang voor response >> exacte mutatie bepalen met Sanger/NGS EGFR-TKI s gaan niet werken Eventueel cetuximab.

20 Conclusie MDO Gevonden insertie in EGFR waarschijnlijk niet gevoelig voor TKI s. Mogelijk wel gevoelig voor EGFR antilichaam. Dit wordt ingepast in reguliere behandelopties.

21 2de MDO (regulier) De mutatie nu is ook in 2007 gevonden: metastasering dus. Zeer langzame progressie Er is groeien op 2 locaties Behandelen als oligometastatische ziekte: Overweeg stereotactie of resectie.

22

23 Nieuwe middelen Regulier te verkrijgen Gefitinib-erlotinib-afatinib-crizotinib-ceritinib In centra regulier te verkrijgen Osimertinib alectinib In centra op speciaal verzoek te verkrijgen Brigatinib Alleen in studieverband te krijgen

24 Onrust rond nieuwe middelen Centralisatie Verzekeraar betaald de dure middelen alleen nog uit aan bepaalde centra Service Level Agreements Overeenkomst tussen de centra en andere ziekenhuizen Vereist een bepaald niveau van zorg Zorgpaden-Zorg Borgen-Kennis Borgen

25 Verpleegkundig Specialist nieuwe middelen Nieuwe toxiciteit Eigen maken Patienten begeleiden Zorgpaden starten - volgen Hoe kom je aan de medicatie? Hoe begeleid je de patient?

26 ESMO guidelines st line stage IV non-squamous NSCLC Stage IV NSCC ALK translocation Molecular tests EGFR mutation Crizotinib (I, A) No EGFR/ALK mutation Gefitinib (I, A) Erlotinib (I, A) ± bevacizumab (I, A; MCBS 2) Afatinib (I, A) < 70 years and PS 0 1 < 70 years and PS 2 > 70 years and PS 0 2 PS cycles Cisplatin pemetrexed (II, A) Cisplatin gemcitabine (I, B) Cisplatin docetaxel (I, B) Carboplatin paclitaxel (I, B) Carboplatin nab-paclitaxel (I, B) ± bevacizumab 4 6 cycles Carboplatin-based doublets (II, B) Single-agent chemotherapy (gemcitabine, vinorelbine or docetaxel) (I, A) BSC (II, B) Novello S, et al. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 5:v1-v27.

27 Immunotherapie

28 De indicatie

29 Nivolumab Mechanism of Action Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

30 PD-L1 (22c3) expressie in NSCLC 1% 1-49% 50% Garon EB et al. N Engl J Med 2015

31 Verschillen tussen fixatieduur 3 uur 8 uur 24 uur 48 uur 72 uur 96 uur Met dank aan Nils t Hart, patholoog UMCG

32 PD-(L)1, What are the data, second line? Key patient-inclusion criteria Previously treated with a first-line platinum-based regimen Differences between studies PD-L1 status PD-L1 cut-off Histology R Docetaxel PD or toxicity PD-(L)1 checkpoint inhibitor PD or toxicity Primary endpoint: OS Secondary endpoint: PFS, response rate, QoL QoL, quality of life.

33 OS (%) Nivolumab Non-squamous, no PD-L1 selection OS 39 Nivolum ab Docetaxe l Time (months) At risk, n Nivolumab Docetaxel Deaths, n/ Median OS Patients, N (95% Cl), mo 12.2 ( / ) 9.4 ( / ) HR for death, 0.73 (95% Cl ) p = Nivolumab Docetaxel 1-year OS rate (95% Cl), % 51 (45 56) 39 (33 45) Borghaei H, et al. New Engl J Med. 2015;373:

34 OS (%) Pembrolizumab All histologies, PD-L1 cut-off > 1% Time (months) Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 10 mg/kg Docetaxel At risk, n Pembrolizumab mg/kg Pembrolizumab mg/kg Docetaxel Herbst RS, et al. Lancet. 2016; 387:

35 OS (%) Randomized phase 3, 2 nd -3 rd line NSCLC atezolizumab with docetaxel OS, ITT (n = 850) HR 0.73 a (95% CI ) p = Minimum follow-up = 19 months Atezolizumab Docetaxel Median 9.6 mo (95%CI ) Median 13.8 mo (95%CI ) Time (months) At risk, n Atezolizumab Docetaxel a Stratified HR. ITT, intention to treat. Barlesi F, et al. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 6:abstract LBA44_PR.

36 NON-SQUAMOUS CheckMate 057 (NCT ) Study Design Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

37 Overall Survival Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

38 Treatment Effect on OS in Predefined Subgroups Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

39 OS by PD-L1 Expression Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

40 OS by PD-L1 Expression Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

41 OS and PFS Hazard Ratios by Baseline PD-L1 Expression Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

42 Bijwerkingen immunotherapie?

43 Casus Man 53 jaar Relevante voorgeschiedenis: ct2an1m1b NSCLC adenoca ROK PR na 4 kuren cis/pem : progressie ziekte cerebraal en thoracaal Start nivolumab november 2015

44 stabiele ziekte Waterdunne diarree sinds 2 dagen 15* Buikkrampen

45 Wat doet u nu Vocht suppletie en continueren nivolumab Stop nivolumab en vocht suppletie Stop nivolumab en start prednison Anders:

46 Anders nl: Opname, suppletie en coloscopie Scopisch -itis beeld Biopten: passend bij nivo effect

47 Colitis beschrijven

48 Patient start nivolumab diarree 5 dg tot 20dd. Na bezoek chinees restaurant Prednison 1mg/kg, goede reactie binnen enkele dagen

49 Treatment-related Select AEs Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

50 Ipilimumab-bijwerkingen in de tijd Weber JCO 2012

51 Volgende Casus Voorgeschiedenis: Hypertensie, atriumfibrilleren, COPD 2005 adenocarcinoom stadium IV hersenmetastasen; chemotherapie, na metastasectomie, geen recidief na 6 jaar follow up intrapulmonale metastasen x carbo/pemetrexed, 2x pemetrexed progressie > nivolumab

52 Beloop September 2015 november

53 Respons zet door Dec 2015 Fors klachten van jeuk en uitslag onderarmen en romp

54 Na 4 giften nivolumab : jeuk! UW OPLOSSING?? met toestemming van patiente

55 Verwijzing dermatologie Acneiforme dermatitis bij nivolumab Start: Mometasone 1mg/g vet water emulgerende zalf Metronidazol 2% vaseline lanette creme Goed herstel na 4 weken

56 Beloop Door met nivolumab Jeuk en huiduitslag verdwenen met locale steroiden binnen 1 week

57 Januari 2016 (+2mnd) Voor nivolumab kuur op poli: Voelt niet goed lamlendig en futloos. Toename vermoeidheid, echtgenote grieperig. Geduid als mogelijk virale infectie nivo gegeven 3 dagen later slechter, kan niet meer op benen staan

58 Lab:

59 Wat doet u: Continueren nivolumab Uitstel nivolumab Ik wil eerst meer weten nl:

60 schildklierfunctie

61 Wat doet u nu? Niets Stop nivolumab Stop nivolumab en start hoge dosis prednison anders

62 hormoonstatus

63 Wat doet u nu Ws hypofysitis door nivolumab, dus Suppletie Start prednison? Anders?

64 En dus: Hypofysitis bij nivolumab MRI geen duidelijk beeld op te zien EMG etc andere oorzaken uitgesloten

65 thyreoiditis

66 Nieuwe casus Vrouw 70j chemoradiatie rechteronderkwab PD pleuraal-lymfogeen, KRAS en PIK3Ca +, nivolumab vaginaal bloedverlies (nivo 30 net gehad) Grillig proces uterus Wsch maligne Gerelateerd?? Door met nivo??

67 ESMO guidelines st line stage IV non-squamous NSCLC Stage IV NSCC ALK translocation Molecular tests EGFR mutation Crizotinib (I, A) No EGFR/ALK mutation Gefitinib (I, A) Erlotinib (I, A) ± bevacizumab (I, A; MCBS 2) Afatinib (I, A) < 70 years and PS 0 1 < 70 years and PS 2 > 70 years and PS 0 2 PS cycles Cisplatin pemetrexed (II, A) Cisplatin gemcitabine (I, B) Cisplatin docetaxel (I, B) Carboplatin paclitaxel (I, B) Carboplatin nab-paclitaxel (I, B) ± bevacizumab 4 6 cycles Carboplatin-based doublets (II, B) Single-agent chemotherapy (gemcitabine, vinorelbine or docetaxel) (I, A) BSC (II, B) Novello S, et al. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 5:v1-v27.

68 ESMO guidelines 2017? 1 st line stage IV non-squamous NSCLC Stage IV NSCC ROS1, BRAF, HER2, RET, MET, etc ALK translocation Crizotinib (I, A) Molecular tests No EGFR/ALK mutation EGFR mutation Gefitinib (I, A) Erlotinib (I, A) ± bevacizumab (I, A; MCBS 2) Afatinib (I, A) PD-L1 < 50% PD-L1 > 50% < 70 years and PS 0 1 < 70 years and PS 2 or > 70 years and PS 0 2 PS 3 4 Pembrolizumab 4 6 cycles Cisplatin pemetrexed (II, A) Cisplatin gemcitabine (I, B) Cisplatin docetaxel (I, B) Carboplatin paclitaxel (I, B) Carboplatin nab-paclitaxel (I, B) ± bevacizumab 4 6 cycles Carboplatin-based doublets (II, B) Single-agent chemotherapy (gemcitabine, vinorelbine or docetaxel) (I, A) BSC (II, B) Modified from: Novello S, et al. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 5:v1-v27. Merck Sharp & Dohme Corp Press release. 31 January Available from

69 Chemotherapie!!

70 Chemotherapie Hellman, Ann Oncol

71 Supportive care vs SC + chemo 12mnd overleving 20 29% Cochrane

72 EGFR-Mutatie onbekend: eerst Chemo > dan TKI TORCH trial. Gridelli, JCO 2012, 30:

73 Gemcitabine of pemetrexed pemetrexed Cis-pem en cis-gem zijn even effectief bij alle typen NSCLC gemcitabine pem niet bij plavcelcarc. gem niet bij niet-plav cellig carc. gemcitabine Platinum-doublet therapy pemetrexed Scagliotti et al. JCO 2008;26:3543 Add-on voor pemetrexed voor CIS_PEM bij anders dan overwegend plaveiselcelhistologie.

74 Second law of oncology The tumor has to shrink faster than the patient

75

76 ESMO Guidelines nd - 3 rd line stiv non-squamous NSCLC Disease progression after 1 st line or maintenance PS 3 4 BSC PS 0 2 Pemetrexed (I, B) Docetaxel (I, B) Nivolumab (I, B; MCBS 5) Pembrolizumab if PD-L1 > 1% (I, A; MCBS 3 if PD-L1 > 1%; MCBS 5 if PD-L1 > 50%) Ramucirumab docetaxel (I, B; MCBS 1) Nintedanib docetaxel (II, B) Erlotinib (II, C) Novello S, et al. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 5:v1-v27.

77 ESMO Guidelines 2017?? 2 nd - 3 rd line stiv non-squamous NSCLC Disease progression after 1 st line or maintenance PS 3 4 BSC PS 0 2 Pemetrexed (I, B) Docetaxel (I, B) Nivolumab (I, B; MCBS 5) Pembrolizumab if PD-L1 > 1% (I, A; MCBS PD-1/PD-L1 3 if PD-L1 > with 1%; MCBS different 5 PD-L1 PD-L1 > 50%) Ramucirumab docetaxel (I, B; MCBS 1) cut-off levels Nintedanib docetaxel (II, B) Erlotinib (II, C) Novello S, et al. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 5:v1-v27.