Chemotherapie en de witte bloedcel

Transcriptie

1 Chemotherapie en de witte bloedcel Marc De Man Digestieve Oncologie UZ GENT 04/12/2015

2 Neutropenie Aanpak neutropenie Optimaal klinisch resultaat Adjuvant Adjuvant Palliatief Palliatief 2

3 Neutropenie Aanpak neutropenie Optimale RDI Geen neutropene complicaties Dosis medicatie toegediend over tijdsverloop behandeling Optimaal klinisch resultaat Adjuvant Standaardosis toegediend over Palliatief tijdsverloop behandeling 3

4 Neutropenie CTCAE gradering NEUTROPENIE CTCAE GRAAD 1 < ondergrens normaal > 1500/mm³ GRAAD 2 < 1500/mm³ >1000/mm³ GRAAD 3 > 500 /mm³ < 1000/mm³ GRAAD 4 < 500/mm³ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010) National Institutes of Health National Cancer Institute 4

5 Incidentie neutropenie Gr3/4 en neutropene koorts bij behandeling (m)crc : studies Neutropenie Graad 3 / 4 Neutropene Koorts referentie DE GRAMONT 5,30% De Gramont(2000) CAPECITABINE 2,00% Van Cutsem (2001) CAPOX 7.00% Cassidy (2008) FOLFIRI 24.6% 2.2% Van Cutsem (2009) FOLFOX 41.7% 1% De Gramont(2000) mfolfox 41.1% 1.8% Andre (2004) IFL BEVACIZUMAB 37% Hurwitz (2004) FOLIRI CETUXIMAB 28.2 % 3% Van Cutsem (2009 FOLFOX BEVACIZUMAB FOLFOX PANITUMUMAB FOLFIRI AFLIBERCEPT FOLFOXIRI + BEV**** Salz (2008) 42% 2.7% Douillard (2010) 23,1% 6,5% Van Cutsem (2012) 50% 8,8% Loupakis (2014) 6

6 8

7 Incidentie neutropene complicaties bij behandeling (m)crc : daily practice Aantal Alle cycli Cyclus1 Alle % 3.1% 5FU Leucovorin % 2.5% oxaliplatin Bevacizumab 5FU % 2.4% Leucovorin oxaliplatin 5FU % 2.2% Bevacizumab 5FU % 1.9% Leucovorin irinotecan Bevacizumab 5FU Leucovorin irinotecan % 3.6% Weycker Journal of Oncology Practice

8 Neutropenie als reden voor dosisreductie The impact of dose reduction on survival for colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX -114 patiënten adjuvant FOLFOX stadium II en III CRC - 90 % dosisreductie: 58 % neutropenie gerelateerde dosisreductie - Martin Smoragiewicz ; Journal of Gastrointestinal Cancer 2014; 45(4). SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 11 Uitstel en reductie

9 Neutropenie Neutropenie is een frekwente nevenwerking Neutropene complicaties zijn relatief zeldzaam Neutropenie is meest voorkomende reden om chemotherapie uit te stellen en dosis te verminderen: verminderde relatieve dosis intensiteit (RDI) Invloed op vroegtijdige en laattijdige mortaliteit 12

10 Hoe kunnen we best het probleem neutropenie tijdens chemotherapie aanpakken PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 Starten in lagere dosis SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie Uitstel en reductie STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA Ander even efficiënt maar minder toxisch schema 13

11 Hoe kunnen we best het probleem neutropenie tijdens chemotherapie aanpakken PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 Starten in lagere dosis SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie Uitstel en reductie STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA Ander even efficiënt maar minder toxisch schema 14

12 Indicaties voor primaire prophylaxis ASCO guidelines 2015 CLINICAL QUESTION 1 In adults treated with chemotherapy for a solid tumor or lymphoma, what factors should clinicians consider when selecting patients for primary prophylaxis of febrile neutropenia with a CSF? Primary prophylaxis with a CSF starting in the first cycle and continuing through subsequent cycles of chemotherapy is recommended in patients who have an approximately 20% or higher risk for febrile neutropenia on the basis of patient-, disease-, and treatment related factors Smith JCO 2015 PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 15 Starten in lagere dosis

13 Indicaties voor primaire prophylaxis ASCO guidelines 2015 CLINICAL QUESTION 1 In adults treated with chemotherapy for a solid tumor or lymphoma, what factors should clinicians consider when selecting patients for primary prophylaxis of febrile neutropenia with a CSF? Primary prophylaxis with a CSF starting in the first cycle and continuing through subsequent cycles of chemotherapy is recommended in patients who have an approximately 20% or higher risk for febrile neutropenia on the basis of patient-, disease-, and treatment related factors Smith JCO 2015 PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 16 Starten in lagere dosis

14 Indicaties voor primaire prophylaxis ASCO guidelines 2015 CLINICAL QUESTION 1 In adults treated with chemotherapy for a solid tumor or lymphoma, what factors should clinicians consider when selecting patients for primary prophylaxis of febrile neutropenia with a CSF? Primary prophylaxis with a CSF starting in the first cycle and continuing through subsequent cycles of chemotherapy is recommended in patients who have an approximately 20% or higher risk for febrile neutropenia on the basis of patient-, disease-, and treatment related factors Smith JCO 2015 PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 17 Starten in lagere dosis

15 Incidentie neutropenie Gr3/4 en neutropene koorts bij behandeling maag Ca : studies Neutropenie Gr 3of 4 Neutropene koorts ref DCF 82 % 29 % (1) CF 57 % 12 % (1) Met sec G-CSF : 12% Zonder sec G- CSF: 27 % E Van Cutsem JCO

16 Incidentie neutropenie Gr3/4 en neutropene koorts bij behandeling pancreas Ca : studies Neutropenie 3 of 4 Neutropene koorts Ref GEMCITABINE 21 % 1.2 % Conroy(2011) FOLFIRINOX 45.7 % 5.4 % Conroy (2011) GEM + ABRAXANE 5.3 % Filgastrim 38 % 3 % Von Hoff (2013) 42.5 % Filgastrim 19

17 Dosisreductie bij het starten van de therapie Hoog riscio patiënten - Leeftijd > 65 jaar - Gevorderde aandoening - Chemotherapie of radiotherapie in de voorgeschiedenis - Bestaande neutropenie of maligne beenmerginvasie - Open wonden of recente chirurgie - Nierinsufficiëntie - Leverfunctiestoornissen ( bilirubinestijging) - Cardiovasuclare aandoeningen - Comorbiditeit - HIVinfectie Geen gevalideerd predictief model beschikbaar PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 20 Starten in lagere dosis

18 Hoe doen wij het? PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 DCF FOLFOXIRI neoadjuvant borderline pancreasadenoca Starten in lagere dosis Geriatrisch profiel + DPD deficiëntie -? 21

19 Neutropenie: terugbetaling groeifactoren Aan de adviserend geneesheer A. Primaire preventie van de febriele neutropenie gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale junctie behandeld met een cytotoxische chemotherapie die docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil bevat. PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 22 Starten in lagere dosis

20 Hoe doen wij het? PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 DCF FOLFOXIRI neoadjuvant borderline pancreasadenoca Starten in lagere dosis Geriatrisch profiel + DPD deficiëntie -? 23

21 Hoe kunnen we best het probleem neutropenie tijdens chemotherapie aanpakken PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 Starten in lagere dosis SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie Uitstel en reductie STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA Ander even efficiënt maar minder toxisch schema 24

22 Indicaties voor secundaire prophylaxis ASCO guidelines 2015 CLINICAL QUESTION 2 Among adults treated with chemotherapy for a solid tumor or lymphoma, what factors should clinicians use to select patients for secondary prophylaxis of febrile neutropenia with a CSF Secondary prophylaxis with CSFs is recommended for patients who experienced a neutropenic complication from a previous cycle of chemotherapy (for which primary prophylaxis was not received), in which a reduced dose or treatment delay may compromise disease free or OS or treatment outcome. In many clinical situations, dose reduction or delay may be a reasonable alternative. SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 25 Uitstel en reductie

23 Indicaties voor secundaire prophylaxis ASCO guidelines 2015 CLINICAL QUESTION 2 Among adults treated with chemotherapy for a solid tumor or lymphoma, what factors should clinicians use to select patients for secondary prophylaxis of febrile neutropenia with a CSF Secondary prophylaxis with CSFs is recommended for patients who experienced a neutropenic complication from a previous cycle of chemotherapy (for which primary prophylaxis was not received), in which a reduced dose or treatment delay may compromise disease free or OS or treatment outcome. In many clinical situations, dose reduction or delay may be a reasonable alternative. SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 26 Uitstel en reductie

24 Indicties voor secundaire prophylaxis ASCO guidelines 2015 CLINICAL QUESTION 2 Among adults treated with chemotherapy for a solid tumor or lymphoma, what factors should clinicians use to select patients for secondary prophylaxis of febrile neutropenia with a CSF Secondary prophylaxis with CSFs is recommended for patients who experienced a neutropenic complication from a previous cycle of chemotherapy (for which primary prophylaxis was not received), in which a reduced dose or treatment delay may compromise disease free or OS or treatment outcome. In many clinical situations, dose reduction or delay may be a reasonable alternative. SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 27 Uitstel en reductie

25 Neutropenie: prognostische factor? Prognostic value of chemotherapy-induced hematological toxicity in metastatic colorectal cancer patients World J Gastroenterol 2014; 20(6): retrospective database 399 patients 78.5% werden behandeld met drie chemotherapiecomponenten (oxaliplatin, irinotecan and fluoropyrimidine) 72 % werden behandeld met biologicals Mediaan behandelingslijnen ; 4 SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 28 Uitstel en reductie

26 Neutropenie: prognostische factor? GROUP GRADE (%) Group 0 Grade 0 (28%) Group 1 Grade 1 or 2 (36.1 %) Group 2 Grade 3 or 4 (35.1%) Neutropenia optredend tijdens de eerste twee lijnen chemotherapie is significant geassocieerd aan een betere overleving(os) (HR = 0.55, 95%CI: , P < Hematologische toxiciteit kan de bioactieve dosering van de chemotherapie reflecteren. SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 29 Uitstel en reductie

27 Neutropenie: impact behandeling met groeifactoren Amadio Curr Oncol

28 Neutropenie: impact behandeling met groeifactoren SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 31 Uitstel en reductie

29 Neutropenie: impact dosis reductie The impact of dose reduction on survival for colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX -114 patiënten adjuvant FOLFOX stadium II en III CRC -90 % dosisreductie: 58 % neutropenie gerelateerde dosisreductie - Geen febriele neutropenie/ GF in 9.6 % van de patiënten - RDI mediaan 5FU 85 % en Oxaliplatin 81 % - RDI Oxaliplatin en 5FU niet geassocieerd aan RFS of OS Martin Smoragiewicz ; Journal of Gastrointestinal Cancer 2014; 45(4). SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 32 Uitstel en reductie

30 Hoe doen wij het? SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie Adjuverend FOLFOX Bij geselecteerde patienten (in medical need) Uitstel en reductie In functie van neutropenie CTCA gradering 33

31 Neutropenie: terugbetaling groeifactoren B. Behandeling* en secundaire preventie van febriele neutropenie die omwille van deze volgende aandoeningen wordt behandeld en die tijdens het verloop van die behandeling: 1. ofwel een neutropenie die lager ligt dan 0,5 x 109/l en samen gaat met meer dan 38 C koorts; 2. ofwel een neutropenie, lager dan 0,5 x 109/l sedert minimum 5 dagen, vertoont. stadium III (Duke s C) colorectale kanker behandeld met adjuvante chemotherapie die oxaliplatine bevat, volgend op de volledige resectie van de primaire tumor. 35

32 Hoe doen wij het? SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie Adjuverend FOLFOX Bij geselecteerde patienten (in medical need) Uitstel en reductie In functie van neutropenie CTCA gradering SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie 36 Uitstel en reductie

33 Hoe doen wij het? De Gramont + component 2 TOEDIENING VOLGENS SCHEMA NORMAAL NEUTROPENIE GR 1 37

34 Hoe doen wij het? De Gramont + component 2 NEUTROPENIE GR 2 UITSTEL - 5FU B BEHANDELING UITSTELLEN TOT HERSTEL BOLUS 5 FU DAG 1 WEGLATEN RED 1 2O % REDUCTIE 5FU INFUUS 20 % REDUCTIE COMPONENT 2 RED 2 40 % REDUCTIE 5FU INFUUS 40 % REDUCTIE COMPONENT 2 38

35 Hoe doen wij het? De Gramont + component 2 NEUTROPENIE GR 2 SLECHTS NA TWEE WEKEN HERSTEL NEUTROPENIE GRAAD 3/4 UITSTEL - 5FU B RED 1 BEHANDELING UITSTELLEN TOT HERSTEL BOLUS 5 FU DAG 1 WEGLATEN 20 % REDUCTIE 5FU INFUUS 20 % REDUCTIE COMPONENT 2 RED 2 40 % REDUCTIE 5FU INFUUS 40 % REDUCTIE COMPONENT 2 39

36 Hoe doen wij het? De Gramont + component 2 NEUTROPENIE GRAAD3 of 4 RECIEF NA REDUCTIE STAP 1 HERHAALD UITSTEL NEUTROPENIE GRAAD2 NA REDUCTIE STAP 1 UITSTEL - 5FU B RED 1 RED 2 BEHANDELING UITSTELLEN TOT HERSTEL BOLUS 5 FU DAG 1 WEGLATEN 20 % REDUCTIE 5FU INFUUS 20 % REDUCTIE COMPONENT 2 40 % REDUCTIE 5FU INFUUS 40 % REDUCTIE COMPONENT 2 40

37 FOLFOX4 5fu BOLUS 400 mg/m² 5fu BOLUS 400 mg/m² d 1 Folinic Acid 200 mg/m² Fluorouracil 600 mg/m² d 2 Folinic Acid 200 mg/m² Fluorouracil 600 mg/m² Oxaliplatin 85 mg/m² 0 h 2 h 0 h 2 h Oxaliplatin 5 FU 5 FU b 5 FU i Neutropenie REF De Gramont % MOSAIC FOLFOX ,1% MOSAIC FOLFOX % OPTIMOX 1 FOLFOX % OPTIMOX 1 mfolfox ,7 % OPTIMOX 2 41

38 FOLFOX 7 d 1 Folinic Acid 200 mg/m² Oxaliplatin 130 mg/m² d 2 0 h Fluorouracil 2400 mg/m² 2 h 0 h 2 h Oxaliplatin 5 FU 5 FU b 5 FU i Neutropenie REF De Gramont % MOSAIC FOLFOX ,1% MOSAIC FOLFOX % OPTIMOX 1 FOLFOX % OPTIMOX 1 mfolfox ,7 % OPTIMOX 2 42

39 Hoe kunnen we best het probleem neutropenie tijdens chemotherapie aanpakken PRIMAIRE PREVENTIE Preventief GF vanaf cyclus 1 Starten in lagere dosis SECUNDAIRE PREVENTIE GF na optreden neutropene complicatie Uitstel en reductie STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA Ander even efficiënt maar minder toxisch schema 43

40 Neutropenie : wijzigen schema? X-ACT Trial Capecitabine versus 5- FU/folonic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer Capecitabine All grades Grade 3 of 4 5FU Leucovorin Capecitabine 5FU Leucovorin Neutropenie TWELVES C, N Engl J Med; 352: 2005 STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA Ander even efficiënt maar minder toxisch schema 44

41 Neutropenie : wijzigen schema? Combination of cisplatin/s-1 in the treatment of patients with advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: Results of noninferiority and safety analyses compared with cisplatin/5-fluorouracil in the First- Line Advanced Gastric Cancer Study (FLAGS trial). S1 + Cisplatinum 5FU + Cisplatinum Mediane OS Dosis reductie 22.8% 45.1% Groeifactoren 12.1% 23.8% Neutropenie 3/4 18.6% 40% Febriele neutropenie 1.7% 6.9% J.A.Ajani European Journal of Cancer STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA Ander even efficiënt maar minder toxisch schema 45

42 Neutropenie NEUTROPENIE CTCAE GRAAD 1 < ondergrens normaal > 1500/mm³ GRAAD 2 < 1500/mm³ >1000/mm³ GRAAD 3 > 500 /mm³ < 1000/mm³ GRAAD 4 < 500/mm³ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010) National Institutes of Health National Cancer Institute 46

43 Neutropenie NEUTROPENIE CTCAE GRAAD 1 GRAAD 2 GRAAD GRAAD 3 GRAAD 3 GRAAD 4 GRAAD 4 < ondergrens normaal > 1500/mm³ < 1500/mm³ >1000/mm³ 1500/mm³ >1000/mm³ > 500 /mm³ < 1000/mm³ > 500 /mm³ < 1000/mm³ < 500/mm³ < 500/mm³ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010) National Institutes of Health National Cancer Institute 47

44 Neutropenie: meten van het onmeetbare? 48