Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon

Transcriptie

1 Laarbeeklaan Brussel Oncologisch Handboek Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon V3.15

2 COLON ICD-O C18-19 Volgende subregio s worden beschreven: Colon (C18) - Caecum (C18.0) - Colon ascendens (C18.2) - Flexura hepatica (C18.3) - Colon transversum (18.4) - Flexura lienalis (C18.5) - Colon descendens (C18.6) - Colon sigmoideum (C18.7) Rectosigmoïdale overgang (C19) 1. Classificatie (UICC TNM Classification of Malignant Tumors; Seventh edition) Tx = oordeel over primaire tumor niet mogelijk T0 = geen primaire tumor Tis = carcinoma in situ: intra-epitheliaal of invasie van de lamina propria T1 = invasie van de submucosa T2 = invasie van de muscularis propria T3 = invasie van de subserosa of in niet-geperitonealiseerd pericolisch of perirectaal weefsel T4 = perforatie van het viscerale peritoneum en/of directe invasie in andere organen of structuren T4a = perforatie van het viscerale peritoneum T4b = directe invasie in andere organen of structuren Nx = oordeel over regionale lymfeklieren niet mogelijk N0 = geen regionale lymfekliermetastasen N1 = metastase in 1-3 regionale lymfeklieren N1a = metastase in 1 regionale lymfeklier N1b = metastase in 2-3 regionale lymfeklieren N1c = tumor deposit(s), satellites, in de subserosa, of in niet-geperitonealiseerde pericolische of perirectale weefsels zonder regionale kliermetastasen N2 = metastase in 4 of meer regionale lymfeklieren N2a = metastase in 4-6 regionale lymfeklieren N2b = metastase in 7 of meer regionale lymfeklieren M0 = geen metastasen op afstand M1 = metastase(n) op afstand M1a = metastase beperkt tot 1 orgaan (lever, long, ovarium, niet-regionale lymfeklier(en)) M1b = metastase in meer dan 1 orgaan of in het peritoneum Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon - 2 -

3 * Voor elke lokalisatie en sublokalisatie zijn de regionale lymfeklieren de volgende: Caecum ileocolic, right colic Colon ascendens ileocolic, right colic, middle colic Flexura hepatica middle colic, right colic Colon transversum right colic, middle colic, left colic, inferior mesenteric Flexura lienalis middle colic, left colic, inferior mesenteric Colon descendens left colic, inferior mesenteric Colon sigmoideum sigmoid, left colic, superior rectal (haemorrhoidal), inferior mesenteric and rectosigmoid ** pn: standaard dienen in het resectie specimen minimum 12 regionale lymfeklieren onderzocht te worden om een adequate staging te hebben. Indien er minder werden onderzocht, doch allen zijn negatief, wordt toch pn0 gebruikt. Stadium indeling: Stadium 0: Tis N0 M0 Stadium I: T1-2 N0 M0 Stadium II: T3-4 N0 M0 Stadium IIA: T3 N0 M0 Stadium IIB: T4a N0 M0 Stadium IIC: T4b N0 M0 Stadium III: elke T N1-2 M0 Stadium IIIA: T1-2 N1 M0 T1 N2a M0 Stadium IIIB: T3-4a N1 M0 T2-3 N2a M0 T1-2 N2b M0 Stadium IIIC: T4a N2a M0 T3-4a N2b M0 T4b N1-2 M0 Stadium IVA: elke T elke N M1a Stadium IVB: elke T elke N M1b Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon - 3 -

4 2. Staging - Anamnese, inclusief risicofactoren - Klinisch Onderzoek, inclusief lengte en gewicht - Evaluatie nutritionele toestand o NRS (nutritional risk score) o BMI Indien één van beiden afwijkend: consultatie Diëtiek of Nutritieteam, naargelang de ernst van de anamnese. - Geriatrisch assessment bij patiënten vanaf 70 jaar of op indicatie - Totale colonoscopie met biopten. Indien niet mogelijk wegens obstruerende tumor dient een totale colonoscopie perof post-operatief gepland te worden. - CT thorax-abdomen - Labo, inclusief CEA - In pre-operatieve setting: Barium-lavement - Inventarisatie van comorbiditeiten en medicatie - Bepalen Karnofsky-score 3. Behandeling 1.1 STADIUM I-III Heelkunde Voor operabele patiënten met een stadium I tem. III coloncarcinoom wordt primaire heelkunde gepland. Adjuvante behandeling Indicatie tot adjuvante chemotherapie Bij R0-resectie wordt beslist tot adjuvante chemotherapie op basis van de definitieve pathologische stadiëring. In volgende gevallen wordt de indicatie gesteld voor adjuvante chemotherapie. - pstadium II waarbij één van volgende: o T4 o Aanwezigheid van perineurale en/of lymfovasculaire invasie o Obstructie/perforatie o < 12 klieren in het resectiestuk - pstadium III (elke T N+ M0): standaard indicatie voor adjuvante chemotherapie Type chemotherapie Het type adjuvante chemotherapie wordt bepaald in functie van het stadium en de pn: - Stadium II high risk (zie bovenstaande risicofactoren): Voorkeur Xeloda, BEHALVE indien MSI high Indien MSI high: pt3: geen adjuvante therapie Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon - 4 -

5 pt4: voorkeur Folfox 1 - Stadium III: o pn1 (<4 positieve klieren): voorkeur Xeloda, BEHALVE indien MSI high Indien MSI high: voorkeur voor Folfox als adjuvante therapie 1 o pn2 ( 4 positieve klieren) voorkeur Folfox MSI-bepaling: een eerste screening gebeurt dmv. immunohistochemie. Een negatieve IHC kleuring moet steeds gevolgd worden door een genetische analyse (PCR MSI). Er wordt echter niet gewacht op de de resultaten van de genetisch analyse voor het opstarten van adjuvante behandeling. 1.2 STADIUM IV Voor alle stadium IV coloncarcinomen wordt een KRAS/NRAS/BRAF mutatie analyse en een MSI bepaling uitgevoerd. MSI testing gebeurd door middel van immunohistochemie van de mismatch repair enzymen (MSH2 MSH6 MLH1 PMS2). Bij verlies van een van de eiwitten wordt aanvullend een DNA analyse uitgevoerd. Er wordt voor de behandeling een onderverdeling gemaakt tussen reseceerbare metastasen bij diagnose, potentieel reseceerbare en niet-reseceerbare metastasen. Reseceerbeer leverletsel, solitaire klier/longmetastase bij diagnose Indien aanwezigheid van een reseceerbaar leverletsel, een solitaire klier of solitaire longmetastase: indicatie voor heelkundige resectie (colontumor + metastase). Na heelkunde volgt een adjuvante behandeling: 6 maanden Folfox Simultaan primaire tumor en potentieel reseceerbare metastasen Met potentieel reseceerbare metastasen wordt bedoeld: metastasen die mogelijk reseceerbaar zijn na systemische behandeling. Deze inschatting dient gemaakt te worden tijdens een MOC. Voor patiënten met simultaan een primaire tumor en potentieel reseceerbare lever- of longmetastasen wordt gestart met een systemische behandeling op voorwaarde dat de primaire tumor strikt asymptomatisch is. Bij symptomen van de primaire lokalisatie zoals bloeding of obstructie wordt eerst een heelkundige resectie van de primaire tumor uitgevoerd of zo niet reseceerbaar een stoma aangelegd. Bij de keuze van de 1 ste lijn systemische therapie wordt er rekening gehouden met het moleculair profiel van de tumor. Bij afwezigheid van een RAS of BRAF mutatie wordt er ook een onderscheid gemaakt tussen linkszijdig en rechtszijdig gelegen tumoren. (Zie onderstaande tabel) 1 Tougeron et al., J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3508) Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon - 5 -

6 RAS wt BRAF wt RAS mt BRAF mt Systemische 1 ste lijn therapie bij potentieel reseceerbare metastasen Linkszijdig: Folfiri - Cetuximab Rechtszijdig: Folfiri - Bevazicumab Folfiri - Bevazicumab Folfiri - Bevazicumab Bevacizumab dient 6 weken voor de heelkunde gestopt te worden. Op het ogenblik van de beste respons op de systemische behandeling (meestal na 3-4 maanden), volgt een herbespreking van de mogelijke therapeutische opties op het Multidisciplinair Oncologisch Consult: - Heelkunde lever/longmetastasen - RFA - SBRT - Verder systemische behandeling Niet reseceerbare metastasen (diffuus gemetastaseerd) Bij diffuus gemetastaseerde ziekte wordt een systemische behandeling opgestart in functie van het moleculair profiel van de tumor en wordt er bij afwezigheid van een RAS of BRAF mutatie rekening gehouden met de localisatie van de primaire tumor. Bij linkszijdig gelegen tumoren zonder RAS of BRAF mutatie wordt er in eerste lijn de voorkeur gegeven aan Folfiri in combinatie met Cetuximab, een EGFR-inhibitor gezien de hogere kans op tumor respons en het mogelijk overlevingsvoordeel. 2 Dit in samenspraak met de patiënt (benefit versus toxiciteit). Bij onaanvaardbare nevenwerkingen kan de Cetuximab vervangen worden door Bevazicumab, verder in combinatie met Folfiri. Bij progressieve ziekte zal in 2 e lijn overgeschakeld worden op Folfox met Bevazicumab. Bij rechtszijdig gelegen tumoren zonder RAS of BRAF mutatie wordt er geen voordeel gezien van een EGFR-inhibitor in eerste lijn. Bij deze patiënten wordt gestart met Folfiri in combinatie met Bevazicumab, een angiogeneseremmer. Bij progressieve ziekte zal in 2e lijn bij deze patiënten overgeschakeld worden op Folfox met verderzetting van bevazicumab Een EGFR-inhibitor kan in latere lijn toegediend worden als monotherapie of in combinatie met irinotecan. Bij MSI-high tumoren dient het opstarten van een immuun checkpoint inhibitor zoals Nivolumab, een PD-1 inhibitor, overwogen te worden binnen studiecontext. 3 Patiënten met chemotherapie resistente tumoren komen in aanmerking voor Regorafenib, een tyrosinekinase inhibitor. 4 2 Douillard JY, Pignon JP. Pooling of summary data from 6 randomized trials on tumor side and anti- EGFR in advanced CRC patients. Presented during ESMO PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency. Dung T. Le et al. N Engl J Med Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Grothey A et al. Lancet 2013 Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon - 6 -

7 RASwt BRAFwt Systemische behandeling bij diffuus gemetastaseerde ziekte Linkszijdig 1 e lijn Folfiri + Cetuximab (Folfiri + Bevazicumab bij onaanvaardbare cetuximab gerelateerde nevenwerkingen of op verzoek van de patient) 2 e lijn Folfox + Bevazicumab 3 e lijn Regorafenib Rechtszijdig 1 e lijn Folfiri + Bevacizumab 2 e lijn Folfox + Bevacizumab 3 e lijn Panitumumab of Cetuximab (+/- Irinotecan) 4 e lijn Regorafenib RAS mut 1 e lijn Folfiri + Bevacizumab 2 e lijn Folfox + Bevacizumab 3 e lijn Regorafenib BRAF mut Cfr. RAS mutant, inclusie in klinisch studieprotocol met BRAFinhibitor bevattende therapie te overwegen Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon - 7 -

8 4. Opvolging na curatieve behandeling Gedurende het 1 e jaar: - Op 3 maanden: klinische opvolging +CEA - Op 6 maanden: CT abdomen, CEA indien gestegen CEA vóór de ingreep - Op 9 maanden: klinische opvolging + CEA - Na 1 jaar: colonoscopie, CEA, CT thorax-abdomen. Indien stijging CEA: PET CT. Gedurende het 2 e jaar: - T1-2N0: o Om de 6 maanden: klinische opvolging, CEA o Jaarlijks: CT thorax-abdomen - Alle andere stadia o Om de 6 maanden: CT abdomen + CEA o Jaarlijks: CT thorax-abdomen Gedurende het 3 e -5 e jaar: - Klinische opvolging en CEA om de 6 maanden - Beeldvorming: om de 6-12 maanden afhankelijk van het stadium o Stadium I-II: jaarlijks o Stadium III:: om de 6 maanden - Colonoscopie: afhankelijk van het resultaat van de colonoscopie op 1 jaar wordt opnieuw een colonoscopie uitgevoerd na 2-3 jaar of na 3-4 jaar. Indien de patiënt adjuvante therapie kreeg, zal de opvolging van de patiënt gebeuren op de consultatie Medische Oncologie. Indien de patiënt geen adjuvante therapie kreeg, gebeurt de opvolging op de consultatie Oncologische Heelkunde. 5. Familiaal colorectaal carcinoom Definitie: colorectaal carcinoom bij meerdere eerste- en/of tweedegraadsverwanten op relatief jonge leeftijd. Patiënten met een familiale geschiedenis en/of polypose worden verwezen naar de kliniek voor Familiale Kanker van het OC voor counseling, eventueel genetische testing en het uitwerken van voorstellen voor kankerpreventie in de betrokken proband en de rest van de familie. Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon - 8 -

9 BIJLAGEN Bijlage 1 Titel: Impact of adjuvant chemotherapy with 5-FU or FOLFOX in colon cancers with microsatellite instability: An AGEO multicenter study. David Tougeron, Gaelle Sickersen, Thierry Lecomte, Guillaume Mouillet, Isabelle Trouilloud, Romain Coriat, Thomas Aparicio, Gaetan Des Guetz, Cedric Lecaille, Pascal Artru, Estelle Cauchin, David Sefrioui, Tarek Boussaha, Aurelie Ferru, Julien Taïeb, Pierre Michel, Lucie Karayan-Tapon, Dewi Vernerey, Franck Bonnetain, Aziz Zaanan; Department of Gastroenterology, Poitiers University Hospital, Poitiers, France; Poitiers university Hospital, Poitiers, France; Centre Hospitalier Trousseau, Tours, France; Institut Regional du Cancer en Franche-Comté - University Hospital, Besançon, France; Ambroise Paré, Paris, France; Cochin Teaching Hospital, AP-HP, Paris Descartes University, Paris, France; Hôpital Avicenne, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Bobigny, France; Oncology Department, Hôpital Avicenne, HUPSSD, UCOG 93 (APHP), Bobigny, France; Clinique Bordeaux Nord, Bordeaux, France; Hôpital Privé Jean Mermoz, Lyon, France; Nantes University Hospital, Nantes, France; Digestive Oncology Unit, Department of Hepato-Gastroenterology, Rouen University Hospital, Rouen, France; Hôpital Saint-Antoine - Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris, France; Department of Oncology, Poitiers University Hospital, Poitiers, France; APHP and Paris Descartes University, Paris, France; INSERM U935, University of Poitiers, Poitiers, France; CHRU Besançon, Besançon, France; Centre Hospitalier Universitaire, Besançon, Besançon, France; Department of Gastroenterology, HEGP, Paris, France J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3508) 2014 ASCO Annual Meeting Abstract: BACKGROUND: Microsatellite instability (MSI) is found in 12% of colon cancers (CC) and associated with a low recurrence rate after curative surgery. Adjuvant chemotherapy with 5-FU seems ineffective, but small studies recently suggest that adjuvant chemotherapy with FOLFOX could be effective (Zaanan et al.). The aim of this study was to analyze efficacy of adjuvant chemotherapy with 5-FU or FOLFOX in relapse-free survival (RFS) of MSI CC. METHODS: This multicenter retrospective study included patients with stage II or III MSI CC with curative surgery between 2000 and High-risk stage II CC were defined by one of these criteria: stage T4, bowel obstruction, tumoral perforation, vascular emboli, lymphatic invasion, perinervous invasion, or a number of lymph nodes examined inferior to 10. Prognostic factors of RFS were analyzed in univariate and multivariate analysis using Cox model. RESULTS: A total of 433 MSI CC patients were analyzed, including 57% and 43% stage II and III, respectively. Median follow-up was 35 months. Mean age was 70 ± 17 years. Overall, 61%, 27%, 12% patients had a surgery alone (n=263), adjuvant FOLFOX (n=119) or 5-FU (n=51) respectively. Adjuvant chemotherapy was administered in 17% of stage II (n=41) and 70% of Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon - 9 -

10 stage III (n=129). Recurrence rates were 6% (n=14) for stage II and 21% (n=39) for stage III. Adjuvant chemotherapy was associated with better RFS in univariate analysis, but only for FOLFOX (HR=0.46, 95%CI ) and not for 5-FU (HR=1.02, 95%CI ). Threeyears RFS was 75% for surgery alone, 66% for 5-FU and 84% for FOLFOX (p=0.02). In multivariate analysis taking account the other prognosis factors, adjuvant chemotherapy with oxaliplatin remains significantly associated with better RFS (HR=0.29, 95%CI ; p=0.003). In the subgroup analyses, benefit of FOLFOX, as compared to 5-FU and surgery alone, was significant in stage III (HR=0.38, 95%CI ; p=0.0014) and a trend was observed for high-risk stage II (HR= %CI ; p=0.0549). CONCLUSIONS: This multicenter study confirms that adding oxaliplatin to 5-FU can restore the chemosensitivity of MSI CC. Bijlage 2 Titel: Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouché O, Mineur L, Barone C, Adenis A, Tabernero J, Yoshino T, Lenz HJ, Goldberg RM, Sargent DJ, Cihon F, Cupit L, Wagner A, Laurent D; CORRECT Study Group. Lancet. 2013; 381 (9863): Abstract: BACKGROUND: No treatment options are available for patients with metastatic colorectal cancer that progresses after all approved standard therapies, but many patients maintain a good performance status and could be candidates for further therapy. An international phase 3 trial was done to assess the multikinase inhibitor regorafenib in these patients. METHODS: We did this trial at 114 centres in 16 countries. Patients with documented metastatic colorectal cancer and progression during or within 3 months after the last standard therapy were randomised (in a 2:1 ratio; by computer-generated randomisation list and interactive voice response system; preallocated block design (block size six); stratified by previous treatment with VEGF-targeting drugs, time from diagnosis of metastatic disease, and geographical region) to receive best supportive care plus oral regorafenib 160 mg or placebo once daily, for the first 3 weeks of each 4 week cycle. The primary endpoint was overall survival. The study sponsor, participants, and investigators were masked to treatment assignment. Efficacy analyses were by intention to treat. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT FINDINGS: Between April 30, 2010, and March 22, 2011, 1052 patients were screened, 760 patients were randomised to receive regorafenib (n=505) or placebo (n=255), and 753 patients initiated treatment (regorafenib n=500; placebo n=253; population for safety analyses). The Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon

11 primary endpoint of overall survival was met at a preplanned interim analysis; data cutoff was on July 21, Median overall survival was 6 4 months in the regorafenib group versus 5 0 months in the placebo group (hazard ratio 0 77; 95% CI ; one-sided p=0 0052). Treatment-related adverse events occurred in 465 (93%) patients assigned regorafenib and in 154 (61%) of those assigned placebo. The most common adverse events of grade three or higher related to regorafenib were hand-foot skin reaction (83 patients, 17%), fatigue (48, 10%), diarrhoea (36, 7%), hypertension (36, 7%), and rash or desquamation (29, 6%). INTERPRETATION: Regorafenib is the first small-molecule multikinase inhibitor with survival benefits in metastatic colorectal cancer which has progressed after all standard therapies. The present study provides evidence for a continuing role of targeted treatment after disease progression, with regorafenib offering a potential new line of therapy in this treatmentrefractory population. FUNDING: Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Richtlijnen Digestieve Oncologie Colon