Colorectaal Carcinoom. Hans Pruijt Oncoloog-Hematoloog Jeroen Bosch Ziekenhuis

Transcriptie

1 Colorectaal Carcinoom Hans Pruijt Oncoloog-Hematoloog Jeroen Bosch Ziekenhuis

2 Anatomie

3 Anatomie 1/3 1/3 1/3 anus

4 The Big Five Totaal ± nieuwe patiënten per jaar

5 / jaar / jaar

6 Epidemiologie

7 Incidentie Colorectaal Carcinoom

8 Epidemiologie: leeftijd

9 Pathogenese 15-20% familiair coloncarcinoom 75% geen verhoogd risico 3-8% erfelijk colorectaal carcinoom (Lynch) 1% familiaire adenomateuze polyposis 1% inflammatoire darmziekten

10 Adenoom-carcinoom inactivatie APC β-catenine MYC-oncogeen

11 Multistep pathogenese verlies 18q K-RAS p53 signaaltransductie deletie DCC (tumorsupressor) functieverlies (tumorsupressor)

12 Risicofactoren: genen

13 FAP

14 Lynch: Amsterdam II criteria Maligniteit: colorectaal carcinoom en/of endometriumcarcinoom en/of nierpyelumcarcinoom en/of dunne-darmkanker Familie: tenminste 3 naaste verwanten minimaal 1 eerstegraads verwant van de andere twee patiënten in tenminste 2 opeenvolgende generaties Leeftijd: tenminste 1 < 50 jaar bij de diagnose

15 Familiar coloncarcinoom Definitie: Risico op CRC 2-3 x gemiddeld OF lifetime risk > 10% Op basis van de familie anamnese Geen Lynch of FAP

16 Kans op CRC Man 40 jaar Geen klachten 6%

17 Kans op CRC Man 40 jaar Geen klachten Vader Coloncarcinoom 80 jaar 8.5%

18 Kans op CRC Man 40 jaar Geen klachten Broer Coloncarcinoom 44 jaar 14%

19 Kans op CRC Man 40 jaar Geen klachten Vader en broer Coloncarcinoom 49 en 46 jaar 30%

20 75% geen verhoogd risico

21 Wat is dan de oorzaak? Risico Bescherming

22 Preventie CRC surveillance screening

23 Sporadische adenomen Leeftijd Grootte % met maligniteit < 1 cm cm 4.6 > 2 cm 10.8

24 Poliepectomie

25 Endoscopische poliepectomie

26 Screening Opsporen van ziekte / voorstadia bij asymptomatische individuen Zinvol voor colorectaal carcinomen FOBT? Sigmoidoscopie? Coloscopie?

27 Hoe ziet de screening er uit Mannen en vrouwen van jaar worden met behulp van ifobt (zelfafnametest) 2 jaarlijks gescreened Bij positieve ifobt colonoscopie Gefaseerde invoering

28 De screening in cijfers (peildatum ) Doelgroep Omvang doelgroep Oproepinterval ifobt Aantal uitnodigingen /jaar Verwachte deelname Aantal ifobt per jaar Aantal afwijkende ifobt/jr Colonoscopien volgend op een afwijkend ifobt Mannen en vrouwen jaar 4,4 miljoen Elke 2 jaar 2,2 miljoen 60% 1,3 miljoen 78 duizend 66 duizend

29 Workload Enorm!!! Tenminste 66 duizend extra colonoscopieën per jaar Ter vergelijking: in Nederland in colonoscopieen

30 Hoeveel sterfgevallen worden voorkomen? Gunstige kosteneffectiviteit van 2200 euro per gewonnen levensjaar

31 Invoering: gefaseerd

32 carcinomen klachten & symptomen diagnose & stadiering therapie

33 Symptomen veranderde defaecatie loze aandrang incomplete evacuatie buikpijn rectaal bloedverlies klachten van anemie Geen..

34 Lichamelijk onderzoek palpabele massa vergrote lever tekenen van gewichtsverlies Rectaal toucher

35 Laboratorium onderzoek ijzergebreksanemie nierfunctie (ivm CT-contrast) CEA: niet als diagnosticum gebruiken normale waarde sluit kanker niet uit hoge waarde is wel verdacht

36 Endoscopie meest betrouwbaar weefselafname lokatie (bij benadering) Tattoeage!!

37 Coloscopie

38 Coloscopie

39 Radiologie CT-colografie: indien coloscopie incompleet

40 Stadiering Colon CT abdomen (m.n M) Resectiepreparaat (T en N) Rectum MRI van het rectum (T & N) CT thorax / abdomen (N & M)

41 Radiologische stadiering MRI rectum CT abdomen + (x-)thorax

42 Stadiering Dukes AC TNM AJCC A A Tis N0 M0 0 B1 T1-2 N0 M0 I B C B2 T3 N0 M0 B3 T4 N0 M0 C1 T1-2 N1 M0 C2 T3 N1 M0 C3 T4 N1 M0 II III D D T1-4 N0-1 M1 IV

43 Stadiering + Overleving AJCC 5 jrs overleving (%) colon rectum I II III IV 8 8

44 Overleving Coloncarcinoom

45 Overleving Coloncarcinoom naar Stadium Screening!

46 Curatieve therapie Coloncarcinoom: Resectie Hemicolectomie Bij + klieren (stadium III) of hoog risico stadium II i.p. adjuvant chemotherapie i.p. 8 kuren capecitabine + oxaliplatin

47 PA criteria hoog risico stadium II Perforatie T4 Extramurale vaat invasie (EMVI)* Slecht / ongedifferentieerde tumoren* < 10 lymfeklieren Obstructie/ileus *Nieuw tov richtlijn 2008 Level IV evidence

48 Winst adjuvante chemotherapie T4 tumoren Verhoeff S, submitted

49 Adjuvante Chemotherapie 8 kuren capecitabine + oxaliplatin (alternatief FOLFOX) Even effectief ongeacht leeftijd (lastig punt!) Niet bij rectumcarcinoom Bijwerkingen: Misselijkheid/braken, Koude-geinduceerde neuropathie, laryngospasme, Hand-voet syndroom, diarree, neutropenie + koorts, sensorische neuropathie, vermoeidheid

50 Overlevingswinst door adjuvante chemotherapie (5-FU) bij stadium III coloncarcinoom H. T. Arkenau et al. Ann Oncol 2003;14: by Oxford University Press

51 Probability 1 0,9 0,8 0,7 Rol oxaliplatin op Ziekte-vrije overleving stadium III patienten 3-year DFS FOLFOX4 (n=672) 72.8% LV5FU2 (n=675) 65.8% abs. difference = 7.0% 0,6 0,5 Hazard ratio: 0.75 [ ] p= months 25% risk reduction for stage III patients

52 Deficiënt mismatch repair mechanisme (MMR), fouten die worden gemaakt in de cellen bij het overschrijven van DNA kunnen niet meer worden hersteld Kan wijzen op erfelijke vorm CRC ± 5 %) CRC of endometrium carcinoom < 50 jaar 2e CRC < 70 jaar CRC < 70 jaar met gelijktijdig of in de VG andere Lynch tumor Familie anamnese: icc klin genetica ± 15 (-20) % sporadisch MSI (Microsatelliet Instabiliteit) Screening dmv Immuunhistochemie op PA tumorweefsel

53 MSI (Microsatelliet Instabiliteit) Indicaties om MSI te bepalen: Verdenking erfelijke vorm CRC Indicatie adjuvante chemotherapie bij stadium II Indien MSI geen adjuvante chemotherapie (relatief gunstige prognose en geen winst adjuvante chemotherapie) Indien overweging om geen oxaliplatin te geven bij adjuvante behandeling Ps Mogelijk rol bij Immunotherapie

54 DPYD deficiëntie DPYD = Dihydropyrimidinedehydrogenase Fluorouracil wordt voor meer dan 80% door dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) omgezet in de inactieve metaboliet dihydrofluorouracil Capecitabine = pro-drug van 5-FU Variaties in het gen dat codeert voor het DPD-enzym kunnen leiden tot een verlaagde of afwezige enzymactiviteit (genotype vs fenotype) In de Kaukasische populatie heeft ongeveer 3-5% een partiële DPD-deficiëntie en 0,1-0,2% een volledige DPDdeficiëntie (potentieel ernstige toxiciteit) *2A = IVS14+1G>A en 2846A>T

55 Rectumcarcinoom Curatieve behandeling ± 15 cm 1. Totale mesorectale excisie a. Low-anterior resectie b. APR (altijd definitief stoma) 2. Neo-adjuvant (pre-operatief)rt (5 x 5 Gy) 3. Neo-adjuvant chemo-radiotherapie (5 weken RT + continue capecitabine) 4. Geen adjuvante chemotherapie

56 Chirurgie Radicale resectie bij resectabel rectumcarcinoom: totale mesorectale excisie (TME principe)

57 Stagerings MRI Rectumcarcinoom

58 Criteria vaststellen N-stadium op basis van MRI N0 * Afwezigheid van klieren in het mesorectum en extramesorectaal klieren <5 mm zonder maligne morfologische kenmerken. N+ * Aanwezigheid van klieren met diameter <5 mm, * gecombineerd met alle 3 de maligne morfologische * kenmerken. Aanwezigheid van klieren met een diameter van 5-9 mm, gecombineerd met minstens 2 van de volgende maligne morfologische kenmerken: Irregulaire begrenzing Heterogene textuur Ronde vorm Aanwezigheid van klieren met diameter 9 mm. N2 * Aanwezigheid van minstens 4 klieren zoals genoemd onder N+ is hoog voorspellend voor N2 status. Nx * Alle overige gevallen (bijvoorbeeld indien geen beeldvorming is verricht. NB. Bij twijfel tussen 2 stadia moet het laagste stadium (N0) worden toegekend.

59 Citeria Neo-adjuvante behandeling Rectumcarcinoom Tumorstadium (op MRI gestadieerd) ct1 2N0 of ct3n0 5 mm extramurale invasie; afstand tot de MRF >1 mm ct1-3n1 of ct3n0 >5 mm extramurale invasie; afstand tot de MRF >1 mm ct4 of ct3 met afstand tot de MRF 1 mm en/of cn2/extramesoreactale pathologische klieren (elke N) Neoadjuvante behandeling Geen 5 x 5 Gy Chemoradiatie

60 Endoscopische resectie T1-carcinoom (TEM) Na TEM

61 T1 N0 M0 rectumcarcinoom T = 0 T = 3 T = 8 Pre-operatieve diagnostiek is essentieel! + MDO

62 Rectumsparende behandeling Overwegen bij: 1. PA bewezen carcinoom na poliepectomie of transanale excisie groot adenoom / T1 carc 2. ct2-3n0 die OK weigeren of niet fit genoeg zijn 3. ct0n0m0 na neo-adj CRT waarbij de intentie was om TME chirurgie uit te voeren

63 Follow-up stadium I-III CRC Zinvol?!? Wie doet wat? (Chirurg, MDL-arts, oncoloog, VS) T1N0: alleen poli-controle zonder CEA en beeldvorming. 1 e 2 jaar 6-maandelijks, daarna 1 x per jaar Overige: Poli 1 x per 6 maanden 2-3 jaar, daarna 1 x per jaar tot 5 jaar Echo lever 1 e jaar 2x (+ evt 2 e jaar), daarna jaarlijks, evt. CT (rectumca evt nog X-th/CT-th) CEA 3 (tot 6) maandelijks eerste 3 jaar, daarna 1 x per 6 maanden (PS hierover nog verschillende meningen!)

64 Primrose et al. JAMA 2014

65 Obstructief coloncarcinoom Stent plaatsing Bridge-to-surgery: Enkel bij linkszijdig coloncarcinoom Bij verhoogd OK risico Technisch haalbaar Expertise Risico op perforatie 7% (vs OK risico) Risico occulte perforatie: 24% Verhoogd risico op lokaal recidief* *Sabbagh 2013, FU Stent-In II trial UEGW 2013 Level II/III evidence

66 Obstructief coloncarcinoom Palliatief: Stent plaatsing Overweeg stent bij linkszijdige tumor en uitgebreide meta s met beperkte levensverwachting Indien systemische therapie: Voorkeur deviërend colostoma Level II/III evidence

67 Casus Hr. A 68 jaar 2013 T3N1M0 colncarcinoom Hemicolectomie rechts 8 kuren adjuvant chemotherapie (CapOx) Tel. Spreekuur lab CEA 13 Wat nu?

68 CT-thorax-abdomen Wat nu?

69 Levermetastasen 20% in opzet curatief resectabel Chirurgie RFA (niet alleen) Combinatie (Neo-) adjuvante chemotherapie Anders: palliatieve therapie

70 5-jaars overleving levermetastasen na chirurgie

71 CT-thorax-abdomen Wat nu?

72 Gemetastaseerd CRC 1. Diagnostiek (curatieve opties?) CT-thorax-abdomen (X-th/echo) MRI lever PET-CT Coloscopie 2. Behandelopties Chirurgie Palliatieve chemotherapie Radiotherapie

73 Gemetastaseerd Colorectaal carcinoom 1 e lijn 5-FU (capecitabine) ± Oxaliplatin ± bevacizumab 2 e lijn Irinotecan of FOLFIRI (5-FU bolus + 48 uur continue, Leucoverin en irinotecan) 3 e lijn (indien KRAS negatief) panitumumab of cetuximab (monotherapie) Behandeling is aan het verscuhuiven (o.a. naar voren halen panitumumab of cetuximab en meer combinatietherapie (FOLFIRINOX)

74 5-FU ± Oxaliplatin 1 e lijn Progressie-vrije overleving Overleving 6.0 vs 8.2 maanden Geen verschil! A. de Gramont et al. JCO 2000;18: by American Society of Clinical Oncology

75 CAIRO study CKTO R 1 st line 2 nd line 3 rd line capecitabine irinotecan capecitabine oxaliplatin capecitabine irinotecan capecitabine oxaliplatin

76 Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial Miriam Koopman, MD, Ninja F Antonini, MSc, Joep Douma, MD, Jaap Wals, MD, Aafke H Honkoop, MD, Frans LG Erdkamp, MD, Robert S de Jong, MD, Cees J Rodenburg, MD, Gerard Vreugdenhil, MD, Olaf JL Loosveld, MD, Aart van Bochove, MD, Harm AM Sinnige, MD, Geert- Jan M Creemers, MD, Margot ET Tesselaar, MD, Peter H Th J Slee, MD, Marjon JBP Werter, MD, Linda Mol, Msc, Otilia Dalesio, MSc, Cornelis JA Punt, ProfMD The Lancet Volume 370, Issue 9582, Pages (July 2007) DOI: /S (07) Copyright 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions

77 Figure 2 Geen verschil! Combinatietherapie niet beter, kan wel toxischer zijn. Van belang is dat de patiënt alle beschikbare middelen krijgt! The Lancet , DOI: ( /S (07) ) Copyright 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions

78 Toename bijwerkingen Oxaliplatin? LAREB Aug 2015: Drie ziekenhuisapothekers namen contact op met Lareb om aan te geven dat zij ten opzichte van eerdere jaren een stijging zagen in het aantal bekende bijwerkingen bij toediening van oxaliplatine. De bijwerkingen verliepen ernstiger dan voorheen, wat in sommige gevallen zelfs leidde tot staken van de behandeling. Voorheen standaard Magnesium en Calcium toegevoegd

79 Effect van Ca/Mg op neuropathie Cumulatieve dosis Oxaliplatin van ± 500 mg/m² Gamelin et al. Clin Cancer Research 2004;10:4061

80 Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study of Intravenous Calcium and Magnesium to Prevent Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity (N08CB/Alliance) Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32: by American Society of Clinical Oncology

81 Times until grade 2 or worse chemotherapy-induced peripheral neuropathy, using the oxaliplatin-specific neuropathy instrument. Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32: by American Society of Clinical Oncology

82 Acute symptoms regarding (A) sensitivities to touching cold items, (B) discomfort swallowing cold liquids, (C) throat discomfort, and (D) muscle cramps. Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32: by American Society of Clinical Oncology

83 Clinical Course of Oxaliplatin-Induced Neuropathy: Results From the Randomized Phase III Trial N08CB (Alliance) Pachman et al J Clin Oncol 2015 Mean scores associated with the four acute neuropathy symptoms during treatment. Deirdre R. Pachman et al. JCO doi: /jco by American Society of Clinical Oncology

84 Mean tingling, numbness, and pain scores for toes/feet and fingers/hands from the 20-item European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire for patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN-20) during... Deirdre R. Pachman et al. JCO doi: /jco by American Society of Clinical Oncology

85 Angiogene Switch VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor

86 Angiogenese en bevacizumab

87 5-FU + Irinotecan ± Bevacizumab

88 5-FU ± bevacizumab Survival Kabbinavar J Clin Oncol 2005 Saltz J Clin Oncol 2008 Commissie BOM 2012

89

90 CAIRO 3 PFS 1

91 EGFR remmer en (K)RAS mutatie

92 EGFR remmer en (K)RAS mutatie mutatie Proliferatie etc.

93 Progression-free survival by treatment within KRAS groups. Selectie van groot belang! KRAS mutant Overleving KRAS wild type Cross-over effect Kosten: 4500 Euro per 4 weken Rafael G. Amado et al. JCO 2008;26: by American Society of Clinical Oncology

94 Longmetastasen na 3 maanden behandeling met panitumumab

95 Bijwerkingen Bevacizumab Allergische reacties Hypertensie Eiwit verlies urine Darmperforatie en slechte wondgenezing Bloedingen Panitumumab (cetuximab) Allergische reacties Huidtoxiciteit (mn acne) Verlaagd magnesium (pm combinatie met PPI s)

96 Cutane bijwerkingen EGFR remmers

97

98 Gemetastaseerd colorectaal carcinoom 1. Zijn er in opzet chirurgische mogelijkheden met curatieve intentie (lever/long)? 2. Zo niet i.p. palliatieve chemotherapie 3. Schema afhankelijk van snelheid progressie, comorbiditeit/leeftijd en wens patient. 4. Proberen alle beschikbare effectieve middelen te geven (mono-of combinatietherapie) 5. Onderhoudsbehandeling na goede respons eerste lijn beter dan stoppen. 6. Gemiddelde overleving nu ongeveer 2 jaar.

99 Hoeveel winst? Nieuwe middelen Door de beroepsgroep als noodzakelijke zorg beschouwd Dure geneesmiddelen Commissie BOM (NVMO website) Beroepsgroep zelf Niet alle middelen toegevoegde waarde Regorafenib en Aflibercept negatief oordeel Kosten..??

100 Studies Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) CAIRO 1 t/m 5 Fase I/II studies AvL, UMC s Industriestudies

101 CAIRO-4

102 CAIRO 4 Eindpunten

103 CAIRO-5

104 Patienten met gemetastaseerd Colorectaal carcinoom En indicatie voor systemische palliatieve chemotherapie En metastasen in minstens 2 organen En tumordebulking (tenminste 80 %) is haalbaar

105 A Phase III double-blind placebo-controlled Randomised Trial of Aspirin on Recurrence and Survival in Elderly Colon Cancer Patients

106 RAPIDO

107 COLOPEC Studie Studie-populatie Patiënten met colon carcinoom en een van de volgende risicofactoren voor peritonitis carcinomatosa komen in aanmerking voor deze studie: T4N0-2M0 stadium (T4 is ofwel een overduidelijke klinische T4 gebaseerd op de CT scan of peroperatieve bevindingen, ofwel een pathologische T4). Geperforeerde tumor (N0-2M0