De motor in overdrive: de myeloproliferatieve syndromen. G. Verhoef, Leuven Voordracht Iridium kankernetwerk 16 november 2011

Transcriptie

1 De motor in overdrive: de myeloproliferatieve syndromen G. Verhoef, Leuven Voordracht Iridium kankernetwerk 16 november 2011

2

3 Essentiele thrombocytose Polycytemia rubra vera Myeloproliferatieve overlap Primaire myelofibrose Chronische myeloide leukemie

4 Usual features of myeloid disorders at diagnosis Disease BM cellularity % marrow blasts Maturation morphology hematopoiesis Blood counts Organomegaly Mypro ++ <10% ++ normal effective increased common MDS ++/- <20% + dysplasia ineffective cytopenia uncommon Mypro/ MDS ++ <20% + dysplasia Effective/ ineffective variable common AML ++/- 20% +/-- Normal/ dysplasia ineffective variable uncommon

5 Myeloproliferatieve neoplasieën Polycythemia rubra vera Essentiële trombocytose Primaire Myelofibrose (myelosclerose) Chronische myeloide leukemie

6 PV: epidemiology age at diagnosis (average): 60 yr incidence: 20 / 10 6 (prevalence / 10 6 ) M / F ratio 1.2 : 1

7 WHO criteria Polycythemia Vera 2001 A1. rode bloedcel massa >25% boven gemiddelde, of Hb >18.5 g/dl (mannen) of >16.5 g/dl (vrouwen) A2. Geen oorzaak voor secundaire polycythemie 1. niet familiair 2. geen EPO verhoging door a. hypoxie (arterieel po 2 92%) b. hoge affiniteit Hb voor O 2 c. getruceerde EPO receptor d. EPO productie door tumor A3. Splenomegalie A4. clonale cytogenetische afwijkingen (geen t(9;22) of BCR-ABL fusie), A5. endogene in vitro CFU-E vorming B1. trombocytose >400 x 10 9 /L B2. leukocyten >12 x 10 9 /L B3. beenmergbiopt met prominente toename erytro- en megakaryocytaire reeks B4. laag serum EPO Nodig zijn: [A1 & A2 & A3/4/5] of [A1 & A2 & 2B criteria]

8

9 2 polycytemia congenital o high-oxygen-affinity hemoglobinopathy (autosomal dominant) o 2,3 BPG deficiency (autosomal recessive) o VHL mutation (increased EPO) o EPO-R mutation (EPO low/nl) Adapted from Silver & Tefferi, Informa, 2007 acquired hypoxia driven o chronic lung disease o R L cardio-pulmonary shunts o high altitude o smoking / carbon monoxide poisoning o sleep apnea / hypoventilation Σd o renal artery stenosis oxygen-independent o EPO injection o use of androgen preparations o RCC / renal cysts / postrenal Tx o meningioma / cerebellar hemangioblastoma o pheochromocytoma o uterine leiomyoma o hyperparathyroidism / parathyroid adenoma o HCC o other tumors

10 JAK 2 V617F mutatie William Vainchenker: Epo-independent growth characteristics of PV progenitors Kralovics Precise mapping of minimal 9p loss of heterozygosity region Gary Gilliland and Green Analysis of tyrosine kinome

11 Normal. cell Growth factor Binding site Plasma membrane Signal transduction to nucleus Tyrosine kinase activity Cytoplasm Nucleus Gene activation CELL DIVISION

12 polycythemia Vera cell Growth factor X Binding site Plasma membrane Signal transduction to nucleus Tyrosine kinase activity Cytoplasm Nucleus Gene activation CELL DIVISION

13 JAK 2 V617F mutatie William Vainchenker: Epo-independent growth characteristics of PV progenitors Kralovics Precise mapping of minimal 9p loss of heterozygosity region Gary Gilliland and Green Analysis of tyrosine kinome

14 WHO criteria Polycythemia Vera 2008 A1. rode bloedcel massa >25% boven gemiddelde, of Hb >18.5 g/dl (11.6 mmol/l) (mannen) of >16.5 g/dl (10.3 mmol/l)(vrouwen) of Hb >17 g/dl (mannen) of >15 g/dl (vrouwen) in combinatie met toename 2 g/dl niet toe te schrijven aan correctie Fe tekort A2. Aanwezigheid van JAK2V617F or vergelijkbare mutatie (JAK2 exon 12) B1. endogene in vitro CFU-E vorming B2. laag serum EPO B3. beenmergbiopt met prominente toename erytro- en megakaryocytaire reeks Nodig zijn: [A1 & A2 & één B] of [A1 & twéé B criteria]

15 Symptomen van Polycytemie Plethora Splenomegalie Hyperviscositeit Wazig zicht, diplopie Hoofdpijn Orgaanfalen : decompensatie, dyspnee, nierblokkage, cerebraal Epistaxis Trombotische fenomenen (extreem : hemorragische diathese) Jeuk, urticaria (vooral na warm bad) - basofielen en mastcellen Polyneuropathie Jicht

16

17

18

19

20

21 PV: complications A. thrombosis sometimes life-threatening risk factors: advanced age ( > yr) history of thrombosis smoking and other cardiovascular risk factors leukocytosis (Gangat et al. BJH 2007) (Landolfi et al. Blood 2006) associated thrombocytosis? conflicting data JAK2V617F allele burden prospective validation in clinical trials is needed! B. other life-threatening complications: bleeding: < thrombosis, linked to acquired von Willebrand Σd in the presence of thrombocytosis +++ leukemic transformation (incidence 5-10% in the first 10 yr) development of post-pv myelofibrosis

22 PV: risk stratification Low risk - age below 60 years - no history of trombosis - absence of cardiovascular risk factors (DM, smoking, cholesterol, AHT ao.) High risk - age 60 years or older - history of thrombosis

23 PV: management Low risk - flebotomy - low dose ASA ( mg/d if no contra indication) - manage C-V RF aggressively High risk - flebotomy - low dose ASA ( mg if no C-I) - cytoreductive therapy (HU of IFNα) - manage C-V RF aggressively target Hct < 0.45

25 ET: epidemiology and symptoms average age at diagnosis: yr incidence: / 10 6 estimated prevalence: 400 / 10 6 F > M (peak F 30 yr) symptoms: - mostly asymptomatic %: thrombosis (art > ven) - microcirculatory disturbances: headache, dizziness, distal paresthesias, acrocyanosis, erythromelalgia - bleedings (cave: BP > /µl) - itching (15 40 %)

26 Oorzaken van Trombocytose Primair of essentiëel Als teken van een andere myeloproliferatieve aandoening (PRV, CML, myelofibrose) Secundair : Post hemorragisch Posttraumatisch, postoperatief Chronische inflammatie Postsplenectomie Ijzerdeficiëntie Paraneoplastisch Systeemziekte

27 WHO criteria Essentiële Trombocytemie 2001 Inclusie criteria: 1. trombocyten over 6 mnd stabiel >600 x 10 9 /L 2. beenmergbiopt met voornamelijk megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten Exclusie criteria: 1. geen aanwijzingen voor PV a. normale rode bloedcelmassa of Hb b. kleurbaar ijzer in beenmerg, normaal ferritine of normaal MCV c. indien niet voldaan aan bovenstaande criteria, dan proefbehandeling met ijzer 2. geen aanwijzingen voor CML, geen t(9;22) of BCR-ABL fusie 3. geen aanwijzingen voor CIMF a. geen collagene fibrose b. geen of minimale reticuline vervezeling 4. geen aanwijzingen voor MDS a. geen del(5q), t(3;3), inv(3) b. geen of minimale dysgranulopoiese of micromegakaryocyten 5. geen aanwijzingen voor reactieve trombocytose a. infectie of ontsteking b. maligniteit c. splenectomie

28 Frequencies of the JAK2 V617F mutation in patients with myeloproliferative disorders Authors PV (%) IMF (%) ET (%) James et al Baxter et al Levine et al Kralovics et al Zhao et al. 83 ND ND Jones et al Steensma et al. ND ND ND Goerttler et al Jelinek et al Levine et al. ND ND ND Total 422/557 76%) 80/160 (50%) 114/391 (29%) Data obtained by allele-specific PCR* 71/93 (97%) 8/16 (50%) 29/51 (57%) * Baxter et al.

29 WHO criteria Essentiële Trombocytemie Trombocyten 450 x 10 9 /L Proposed criteria 2. Beenmergbiopt met voornamelijk megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten. Geen belangrijke afwijkingen aan rood en wit 3. Voldoet niet aan WHO criteria PV, IMF, CML, MDS of andere entiteit 4. Aanwezigheid van JAK2V167F of andere clonale merker, of, in afwezigheid van clonale merker geen aanwijzingen voor secundaire trombocytose Voor diagnose ET zijn alle vier criteria noodzakelijk

30 ET: beenmerg

31 ET and skin lesions erythromelagia acrocyanosis Raynaud s phenomenon livedo reticularis

32 ET: risk stratification Low risk Intermediate risk - younger < 60 yr - no history of thrombosis - BP < /µl - no clear cut definition (not low, not high) - operational definition : low risk patients with one or more of the following risk factors: CV disease, diabetes, smoking, hypertension, familial thrombophilia, ea. High risk - older > 60 yr - history of thrombo-embolic event(s) - BP > /µl

33 ET: management Low risk low dose ASA (if no contra- indication) Intermediate risk low dose ASA treat C-V risk factors aggressively in some patients: BP reduction (decision on individual base) High risk low dose ASA reduce BP to < /µl treat C-V risk factors

34 Essential thrombocytosis Primary thrombocythemia Outcome Thrombosis-free survival (%) Hydroxyurea - Anagrelide Control p= Months after randomization Note : smoking as independent risk factor

36 Oorzaken van mergfibrose Primair Secundair : Paraneoplastisch Chronische infecties (TBC, osteomyelitis) Paget Botmetastasen (oa prostaat) Bestraling Benzeen, fluorvergiftiging Andere myeloproliferatieve ziekten Osteopetrose

37 Phi MPN PMF PV MF ET post PV MF post ET - MF

38 Epidemiology PMF rare: incidence ~ 1/ M = F average age at diagnosis: 61 yr

39 Chronische idiopathische myelofibrose: fibrotisch stadium WHO 2001 Clinical findings Spleen and liver: Moderate to marked splenomegaly and hepatomegaly Hematology: Anemia:, WBC:, =, Platelet count:, =, Morphological findings Blood: Leukoerythroblastosis Prominent red blood cell poikilocytosis with dacrocytes Bone marrow: Reticulin and/or collagen fibrosis Decreased cellularity Dilated marrow sinuses with intraluminal hematopoiesis Prominent megakaryocytic proliferation and atypia (clustering of megakaryocytes, abnormally lobulated megakaryocytic nuclei, naked megakaryocytic nuclei) New bone formation

40 Frequencies of the JAK2 V617F mutation in patients with myeloproliferative disorders Authors PV (%) IMF (%) ET (%) James et al Baxter et al Levine et al Kralovics et al Zhao et al. 83 ND ND Jones et al Steensma et al. ND ND ND Goerttler et al Jelinek et al Levine et al. ND ND ND Total 422/557 76%) 80/160 (50%) 114/391 (29%) Data obtained by allele-specific PCR* 71/93 (97%) 8/16 (50%) 29/51 (57%) * Baxter et al.

41 Proposed criteria for PMF WHO 2008 Major criteria Proposed criteria for PMF 1. Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or, in the absence of significant reticulin fibrosis, the megakaryocyte changes must be accompanied by an increased bone marrow cellularity characterized by granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis 2. Not meeting WHO criteria for PV, CML, MDS or other myeloid neoplasm 3. Demonstation of JAK2V167F or other clonal marker (MPL515W>L/K), or in the absence of a clonal marker, no evidence of bone marrow fibrosis due to underlying inflammatory or other neoplastic diseases Minor criteria 1. Leukoerythroblastosis 2. Increase in LDH 3. Anemia 4. Palpable splenomegaly Diagnosis of PMF requires meeting all three major criteria and two minor criteria

42 Symptomen van primaire myelofibrose Indien ernstige Pancytopenie: dan gereleerde symptomen (anemie, granulocytopenie, trombopenie) Leuco-erythroblastische formule! Massieve Hepatosplenomegalie Hyperuricemie Sterk verhoogd LDH Hoog risiko op leukemische transformatie (1/3!)

43

44

45

46

47 PMF bloed: teardrop cells, erytroblast

48

49

50 MF: risico stratificatie Tefferi. Blood 2011

51 Behandeling primaire myelofibrose Symptomatisch en supportief ( transfusies PC en bloedplaatjes, antibiotica, fungistatica) Lage dosis chemotherapie in proliferatieve fase (Hydrea, Lanvis) Splenectomie bij hinderlijke splenomegalie, miltinfarcten, refractaire hemolyse, pooling, portale hypertensie Per-Operatoire mortaliteit ongeveer 20 %! Myelo-ablatieve stamceltransplantatie Niet-myeloablatieve stamceltransplantatie Thalidomide (al dan niet in combinatie met dexamethasone) Zolendronaat (?)

52 JAK2 V617F mutatie JAKs (Janus kinasen): JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 V617F mutatie van JAK2 activatie ++ cytokine receptor kinase complexen constitutieve activatie van EPOR-JAK2 en TPOR-JAK2 complexen MPN fenotype JAK2-inhibitie: expansie blokkeren van de gedifferentieerde (myeloïde) HPC en symptomen van MPN. Zwak effect op stamcel! Benekli M et al. Blood 2003 Knoops L et al. Belg J Hematol 2011

53 JAK inhibitors Tefferi. Blood 2011

54 JAK remmers: fase 1/2 INCB (= ruxilotinib) starting dose 15 mg BID 25 mg BID Verstovsek et al. NEJM 2010 constutionele symptomen miltvolume TG Pardanani JCO 2011 starting dose 400 mg 500 mg/d

55 Pomalidomide («3 de generatie IMID») fase 2 studie (Tefferi et al. JCO 2009) best respons met dosis 0.5 mg/d anemie verbetert in 40 % bloedplaatjes stijgen in 58% geen effect op splenomegalie NW: zelden neuropathie en myelosuppressie momenteel fase 3 studie in VS, Europa en Azië

57 Kliniek CML Vaak toevallige bevinding, soms vermoeidheid, buikbezwaren, leukostase, vaak splenomegalie verhoogd aantal witte bloedcellen in alle rijpingsstadia, dikwijls trombocytose incidentie: per inwoners Gemiddelde overleving 5-6 jaar

58 CML: perifeer bloed

59 Three phases of the Disease (before imatinib) months 6 months 3-6 months chronic phase accelerated blast phase Surviving percent Years after diagnosis

60 The Philadelphia chromosome

61 Goldman et al. N Engl J Med 2003; 349:

62 Proliferation Adherence Apoptosis Goldman et al. N Engl J Med 2003; 349:

63

64 Imatinib targets CML at its source [t(9;22)] NEJM, 346, 683, 2002

65

66 Comparison with historic data (Kantarjian et al., Cancer 98: (2003):

67 CML, pionier voor targeted therapy J.Rowley Nowell and Hungerford IFN + ARA-C

68 Developments of treatment for CML Palliative therapy Currative therapy arsenic Spleen irradication Busulfan Hydroxyurea Stem cell transplantation Combination chemo Interferon first generation TKI second generation TKI third generation TKI Imatinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib MK0457,Pha XL228, AP

69