Diagnostiek bij polycytemie en trombocytose. Floor Moenen Internist-hematoloog

Transcriptie

1 Diagnostiek bij polycytemie en trombocytose Floor Moenen Internist-hematoloog

2 Bayer - ISTH Disclosures

3 Wat zouden jullie doen?! 50 jarige vrouw VG/ gastric bypass Verwezen ivm Hb 9,9 mmol/l Ht 50% Wat wil je weten? Geen klachten van jeuk, erytromelalgia Geen trombose in VG Rookt niet LO/ roodheid gelaat en handpalmen Longen en hart: geen afwijkingen JAMA Internal Medicine 2017 Nov 13

4 Wat zouden jullie doen?! Verdere diagnostiek normaal trombocyten en leukocyten aantal Erytropoëtine spiegel normaal Geen JAK2 mutatie Geenmutatie in EPO receptor, hypoxia-inducible factor 2α, proline hydroxylase domain-2, von Hippel Lindau gen ABG normaal, P 50 hemoglobin-oxygen dissociatie curve normaal Testosteron level normaal Echo abdomen: kleine myomen Beenmerg onderzoek: normaal

5 Wat zouden jullie doen?! Slaapapnoe onderzoek: OSAS Gestart met nachtelijke CPAP Normalisatie van het hemoglobine en hematocriet

6 Definities Polycytemie (erytrocytose): Hemoglobine > 10,2 mmol/l vrouwen, > 11,5 mmol/l mannen Hematocriet > 46% vrouwen, > 50% mannen Concentraties: afhankelijk van plasma en RBC massa Relatieve polycytemie: verminderd plasma volume

7 Polycytemie Congenitaal (familiair) Kiembaan mutaties Jonge leeftijd, familiair Verworven Primair (klonaal): Polycytemia Vera (PV) Secundair: circulerende stimulerende factoren: bv EPO of testosteron

8 Erytrocyten productie Wat is nodig voor erytrocyten productie? Erytropoëtine productie (weefsel hypoxemie) Erytropoëtine effect op erytroïde cellen Hemoglobine En waar gaat het dan mis?

9 Erytropoëtine productie Erytropoëtine 90% nieren Hypoxemie à toename hypoxia-inducible factors (HIF) à inbouw in kern à meer transcriptie EPO Normoxemie à afbraak HIF door prolyl hydroylase domein (PHD) bevattende enzymen en von Hippel Lindau tumor suppressor eiwitten

10 Erytropoëtine productie

11 Waar gaat het mis? Congenitale erytrocytose VHL mutatie PHD mutaties HIF mutaties verminderde hydroxylatie van HIF door PHD, en verminderde vorming van HIF-VHL, dus geen afbraak van HIF (asymptomatische) erytrocytose

12 Erytropoëtine effect EPO bindt aan EPO receptor (EPOR) In de cel: activatie en fosforylatie van JAK2, EPOR en STAT5 à gen activatie en transcriptie regulatoren: Proliferatie en differentiatie van erytroïde voorloper cellen Voorkomt apoptose van erytroïde voorloper cellen

13 Erytropoëtine effect

14 Waar gaat het mis? Congenitale erytrocytose: Gain-of-function mutatie in EPO receptor Verworven primaire erytrocytose: JAK2 mutatie: Polycytemia Vera +++

15 Hemoglobine en O2 Zuurstof dissociatie curve: deoxygenatie van Hb -> tense state -> verhoogde zuurstof affiniteit Oxygenatie van Hb -> relax state -> verminderde zuurstof affiniteit Beïnvloed door: ph bloed Hemoglobine structuur 2,3 byfosfogliceraat (2,3-BPG)

16 Waar gaat het mis? Linksverschuiving dissociatie curve à hogere affiniteit van Hb voor zuurstof (houdt meer vast) à compensatoire erytrocytose Congenitale erytrocytose: Methemoglobinemie Hoge O2 affiniteits hemoglobinopathiën 2,3 BPG deficiëntie

17 Secundaire polycytemie - hypoxemie Oorzaken hypoxemie Chronische longziekten Rechts-links cardiale shunt Slaapapnoe Hoogte verblijf Koolmonoxide Roken Arterie renalis stenose

18 Secundaire polycytemie - EPO EPO productie Renaal cel carcinoom Hepatocellulair carcinoom Feochromocytoom Uterine myomen Denk ook aan: Androgenen of anabole steroïden EPO injecties

19 Diagnostiek waar te beginnen? Voorgeschiedenis en anamnese: Voorgeschiedenis: long/hartaandoening, trombose Familie anamnese: familiaire aandoeningen? Specifieke symptomen: hyperviscositeit (hoofdpijn, visusklachten), jeuk, erytromelalgie, jicht, longklachten Lichamelijk onderzoek: splenomegalie, plethorisch gelaat Hobby/werk: wielrennen, bodybuilden, bergbeklimmer Roken Medicatie (testosteron?)

20 Aanvullend onderzoek Primaire diagnostiek: Mutatieanalyse JAK2 (exon 12 en 14) EPO spiegel JAK2 positief normaal EPO: PV verhoogd EPO: beenmerg? à PV

21 Aanvullend onderzoek JAK2 negatief normaal EPO: EPOR mutatie (gain-of-function)? verhoogd EPO Secundair tgv hypoxemie of EPO productie à Saturatie/ABG/CO meting, slaapapnoe onderzoek (longarts) à Echo abdomen (tumoren: nier, lever, uterus) Congenitaal: bij positieve fam. anamnese of levenslang bestaande erytrocytose (VHL, PHD, HIF mutaties)

22 JAMA Internal Medicine 2017 Nov 13

23 Trombocytose Definities: Trombocyten > 450 x 10^9/L Trombocytose Reactieve trombocytose = zonder aanwijzingen voor myeloproliferatieve of myelodysplastische ziekte Autonome trombocytose = met aanwijzingen voor myeloproliferatieve of myelodysplastische ziekte (klonaal) Familiaire trombocytose

24 Reactieve trombocytose Oorzaken Infectieus (30%) Post chirurgisch (27%) Maligniteit (10%) Post-splenectomie (10%) Bloedverlies, ijzerdeficiëntie (8%) Trauma (14%) Rebound trombocytose (3%) Tgv trombopoëtische groeifactoren

25 Autonome trombocytose Onderliggende beenmergziekte CML = chronische myeloide leukemie (BCR-ABL) PMF = primaire myelofibrose (beenmerg) MDS met trombocytose (beenmerg) Essentiele trombocytose (JAK2, MPL, CALR) Polycytemia Vera (JAK2)

26 Regulatie productie trombocyten Trombopoëtine (TPO) lever TPO bindt aan TPO receptor (MPL) Activeert en fosforyleert JAK2 Proliferatie en differentiatie trombocyten CALR zorgt normaal voor vouwing eiwitten en calcium binding

27 Waar gaat het dan mis? Familiaire trombocytose Activerende mutaties in TPO gen Essentiële trombocytose JAK2 mutatie (60%) CALR mutatie (25%) à activeert MPL receptor MPL mutatie (3%)

28 Diagnostiek trombocytose Primaire diagnostiek (reactief) Voorgeschiedenis (operatie, splenectomie, trombose, hematologische maligniteit, infecties) Bloedbeeld en uitstrijkje Ijzerstatus CRP Vervolg diagnostiek (autonoom) JAK2, CALR, MPL mutatie BCR-ABL mutatie beenmergpunctie

29 Essentiele trombocytose

30 Waarom wil je dit allemaal weten? Trombose! Falanga et al. 2012

31 Trombose in PV en ET Trombocyten: Geen correlatie met hoogte van trombocyten en risico op trombose Meer tissue factor op oppervlakte Meer P-selectine (adhesiemolecule) Erytrocyten: Verhoogd hematocriet (hyperviscositeit), met name in cerebrale venen

32 Trombose in PV en ET Leukocyten: inflammatie in atherosclerotische plaques Overige Activatie endotheel Procoagulante micropartikels JAK2 mutatie zelf geassocieerd met risico op trombose Trombose in klonale ziekten Combinatie van bovenstaande factoren, niet aanwezig bij reactieve of congenitale oorzaken

33 Trombose risico PV ECLAP studie: 1638 patiënten met PV 1,5 sterfgevallen per 100 personen/jaar: 41% cardiovasculaire events non-fatal trombotic events: 3.8 per 100 personen/jaar Relatief risico op trombose onder ascal vs placebo = 0.4 Risicofactoren: leeftijd > 65 jaar, eerdere trombose (RR = 2) Marchioli JCO 2005

34 Trombose risico ET Cortelazzo et al. JCO 1999, 100 patiënten met ET Gemiddelde incidentie 6,6% per patiënt jaar Leeftijd > 60: 15,1% per patiënt jaar Eerdere trombo-embolische complicaties: 31,4% per patiënt jaar Cortelazzo et al. NEJM 1995, 114 patiënten met ET Hydrea vs placebo met follow up 2 jaar (streef trombocyten < 600) Incidentie trombotische complicaties 3.6% vs 24%

35 Take home messages Polycytemie diagnostiek: 1. goede anamnese! 2. JAK2 en EPO 3. Aanvullend onderzoek naar secundaire oorzaken Trombocytose diagnostiek: 1. goede anamnese (reactief)! 2. JAK2, MPL, CALR, BCR-ABL 3. beenmerg Risico op trombose met name verhoogd bij bij klonale aandoening