Eosinofilie voor de Hematoloog

Transcriptie

1 Eosinofilie voor de Hematoloog Hanneke Kluin-Nelemans UMCG Disclosures: geen

2 Een casus. Een 46-jarige man wordt verwezen van elders wegens eosinofilie en splenomegalie A/: Moe, jeuk, nachtzweten, dyspnoe Leuko s 12,6-21,8 met linksverschuiving, 1% blasten, 45-65% eo s, 15% mono s en absoluut eo s 3.5 tot 4.5 x 10 9 /l; eo s vaak abnormale morfologie BM: hypercellulair, eosinofilie, 6% blasten; Charcot-Leyden kristallen Cytogenetica: 46,XY,t(5;12)(q33;p13) Vraag: hoe te classificeren? Therapie?

3

4

5 Indeling Normale eosinofiele ontwikkeling Indeling DD: benigne versus maligne; clonaal vs reactief Intern.Eosinophil Society versus WHO 2008 Entiteiten met specifieke fusies Diagnostiek Therapie samenvattend

6 Ontwikkeling eosinofiel Eindproduct van CD34 + stamcel Eo in bloed deelt niet meer; levensduur dagen tot weken Circuleert korte tijd, daarna migratie richting weefsels Voorkeur voor tr. dig. en tr. resp. Regulatie door GM-CSF, IL-3 (T H 1+2 cellen) en IL-5 (T H 2 cel)

7 Eo s maken veel mediatoren Cytoplasma granulen Major basic protein (MBP) Eosinophil cationic protein Eosinophil-derived neurotoxin Peroxidase Lysosomaal hydrolase Leukotrienen Cytokinen IL-1 t/m IL-6, IL-8, IL-10, IL-16, GM-CSF, TNF-alfa, RANTES, MIP-1 alfa Toxisch voor bacteriën parasieten/ wormen Autocrien/ antiinflammatoir/ IgE responsen

8 Persisterende Eosinofilie benadering 1. Definitie: 1.5 x 10 9 /l, 2x gemeten (4 weken er tussen), of zeer uitgebreide weefsel-eosinofilie: 20% BM infiltratie Zeer uitgebreide weefseleosinofilie Sterke depositie eosinofiel-granula proteine (bv bij gedegranuleerde eo s) 2. Zoek naar oorzaak 3. Zoek naar gevolgen van langdurige eosinofilie op eindorganen

9 Schade door eosinofilie benadering CT abdomen (lever, milt, klieren) Hart: echo, MUGA/ejectiefractie, troponine Huid, zonodig biopt Zonodig long, neurologisch

10 Oorzaken eosinofilie benadering Reactief bij andere ziekte? Clonaal of niet clonaal? Als clonaal, dan onderdeel van andere myeloide maligniteit? Veroorzaakt door (pathologische) T cellen?

11 Oorzaken eosinofilie Parasitaire en andere infecties (Strongyloides!) Allergische aandoeningen Systeemziekten: PAN, SLE, sclerodermie, etc Loeffler/hypersensitivity pneumonitis (ABPA) Secundaire (niet clonale) eosinofilie door abnormale clonale T cellen en lymfatische maligniteiten (Hodgkin, T- ALL, MF/Sézary) en mastocytose Clonale eosinofilie bij myeloide proliferaties zoals CML, AML met inv(16), MDS, andere myeloproliferatieve ziekten (PV, myelofibrose) CEL = Mypro met eo s en specifieke fusies Restgroep: HES

12 Indeling International Eosinophilic Society (JACI 2012; 130:607) Hypereosinofilie = HE 1. Erfelijke vorm 2. Unknown significance HE US 3. Primair clonaal/neoplastisch HE N 4. Secundair/reactief HE R Hypereosinofiel syndroom = HES Vereist hypereosinofilie én orgaanschade

13 Hypereosinophilic syndromes (HESs) Myeloproliferative forms Lymphocytic forms Myeloproliferative HES CEL Clonal T cells No T cell clone Benign Episodic Other Simon HU et al, J Allergy Clin ImmunoI 2010

14 WHO classificatie 2008 Myeloproliferative neoplasms Myeloid and hematopoietic stem cell neoplasms associated with eosinophilia with abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 MDS/Myeloproliferative neoplasms Myelodysplastic Syndromes Acute Myeloid leukemia Myeloid sarcoma Myeloid proliferations related to Down syndrome Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm Acute leukemias of ambiguous lineage Afd. Hematologie

15 Myeloide proliferaties met eosinofilie en specifieke fusies 1. Associatie met PDGFRA rearrangement 2. Associatie met PDGFRB rearrangement 3. Associatie met FGFR1 rearrangement PDGFRA = platelet derived growth factor receptor alfa PDGFRB = platelet derived growth factor receptor beta FGFR1 = fibroblast growth factor receptor 1

16 FIP1L1-PDGFRA fusie Cools et al, NEJM 2003;348:1201 Chr 4q12 FIP1L1 exon 8-10 kleine deletie PDGFRA exon 12 Chr 4q12 kupimavto55.ru Выкуп авто в Омске k - png FIP1L1 exon 8-10 PDGFRA exon 12 Tyrosinekinase activatie

17 FIP1L1 PDGFRA FIP1L1 - PDGFRA Normaal chromosoom 4 chromosoom 4 met deletie

18 Myeloide proliferaties met PDGFRA herschikking Beeld van chronische eosinofiele leukemie met weefselinfiltratie Meestal met FIP1L1-PDGFRA fusie tgv deletie op 4q12 Vaker bij mannen (M:F=17:1) Piek incidentie rond jaar Betrokkenheid bloed, beenmerg, hart (endomyocardfibrose), longen, CNS, huid, GI tract, milt

19 Imatinib bij het FIP1L1-PDGFRα fusiegen Imatinib dosis: 100 mg lijkt voldoende, maar expert opinion is: 400 mg tot goede respons, dan dalen tot 100 mg Cave cardiale betrokkenheid, waarbij verergering onder imatinib: dan eerst dagen prednison bijgeven Soms na imatinib mutaties (T674I, lijkend op de T315I mutatie bij BCR-ABL); dan PKC412 of sorafenib geindiceerd.

20 Eosinofilie met PDGFRB betrokkenheid Meerderheid mannen Kliniek eosinofilie, splenomegalie, soms ook lymfadenopathie; meestal ook weefselschade, zoals cardiale betrokkenheid Atypische CML of CMML-achtig beeld Klassiek t(5;12)(q33;p13): PDGFRB - ETV6 Goede respons op imatinib Zonder imatinib mediane overleving <2 jaar

21 t(5;12)(q33;p13) fusie tussen PDGFRbeta en ETV6 N o t e

22 Resultaten imatinib bij chronische mypro s met een PDGFRB-fusie David et al, Blood 2007;109: patiënten, 10 mannen, 6-78 jaar, mediaan 56 jr WBC 9-138, mediaan 56; eo s , mediaan 5x10 9 /l 8/12 ETV6-PDGFRB-translocatie 8/12 meerdere andere therapieën gehad 11/12 complete hematologische respons 10/12 complete cytogenetische respons, grotendeels ook moleculair compleet OS mediaan 65 mnd, 10/12 alive and well

23 Eosinofilie met FGFR1 betrokkenheid: 8p11 myeloproliferative syndrome Associatie met: Stem cell leukemia syndrome Chronische eosinofiele leukemie (CEL) AML Precursor T-ALL en andere NHL s Vanuit chronische fase grote neiging tot transformatie richting AML Slechte prognose Therapie? Allo-SCT; rol PKC412?

24 Hypereosinophilic syndromes (HESs) Myeloproliferative forms Lymphocytic forms Myeloproliferative HES CEL Clonal T cells No T cell clone Benign Episodic Other Simon HU et al, J Allergy Clin ImmunoI 2010

25

26 16 / 60 patiënten met eosinofilie BM en huid domineren Flow: afwijkend fenotype T cellen, vaak CD25 + en HLA-DR + Veel IL-5 productie Meestal clonaal Simon HU et al, NEJM 1999;341:

27 Hypereosinophilic syndromes (HESs) Myeloproliferative forms Lymphocytic forms Myeloproliferative HES CEL Clonal T cells No T cell clone Benign Episodic Other Simon HU et al, J Allergy Clin ImmunoI 2010

28 Therapie hyper-eosinofilie Soms is afwachten gerechtvaardigd bij HE of unknown significance. Ook als >25 x 10 9 /l mits asymptomatisch en geen orgaanschade

29 Chronisch eosinofiele leukemie NOS / ihes Man/vrouw ratio 9:1 Alle leeftijden, voorkeur voor 4 e decade Infiltratie in: Bloed/beenmerg (100%) Hart/longen CNS Tr. Digestivus Lever/milt (50%) 90% constitutionele symptomen: koorts, malaise, jeuk, spierpijn, angio-oedeem Overleving: 5 jaar 80%

30 Diagnostiek eosinofiele syndromen Uitsluiten reactieve oorzaken! Goed naar parasitaire infecties zoeken (strongyloides, Afganistan militairen) Bloedbeeld Beenmergcytologie/histologie, inclusief immuno-typering en mol. diagnostiek op mestcellen (ckit), T cel clonen, CML/AML/etc, fibrosering Cytogenetica/PCR/FISH gericht op: 4q12: FIP1L1-PDGFRA (RT-PCR/FISH) 8p11: FGFR-1 (cytogenetica) 5q33: PDGFRB-fusies (cytogenetica) 9p24: JAK2-fusies Orgaanbetrokkenheid: hart, longen, huid, CNS, milt, lever, Budd-Chiari

31 Therapie eosinofiele syndromen (1) Als PDGFRA of PDGFRB betrokkenheid: Imatinib 400 mg tot remissie, dan zo laag mogelijk, continueren levenslang! Prednison bijgeven als cardiale betrokkenheid Bij recidief/refractair: mutatie analyse, andere kinaseblokker overwegen Als clonaal (CEL) en geen fusie: toch imatinib trial te verdedigen; anders hydrea, busulfan, interferon-alfa, allo-sct

32 Therapie eosinofiele syndromen (2) Als niet clonaal (ihes): corticosteroiden, beginnen met 1 mg/kg; geleidelijk minderen op geleide eosinofielen-aantal Evt corticosteroidsparend bijgeven als dosering niet <10 mg wordt: Hydrea 2 dd 500 mg Interferon alfa 1 MIU, 3 x per week sc (of cyclofosfamide) voor lymfatische variant HE Cyclosporine A (uitschakelen T celfunctie) Mepolizumab (anti-il5) (3 e lijn)

33 Samenvatting eosinofiele syndromen Exclusie vele oorzaken (infectie/allergie/ect) Secundaire (niet clonale) eosinofilie bij lymfatische maligniteiten (Hodgkin, T-ALL, MF/Sézary), abnormale T cel clonen, en mastocytose Clonale eosinofilie bij myeloide proliferaties zoals CML, AML met inv(16), andere mypro/mds Zelfstandige aandoening: CEL met fusiegenen CEL, not otherwise specified Niet clonale eosinofilie: ihes

34 Zie: maligne hematologie/ chronische myeloproliferatieve aandoeningen