Chronische myeloïde leukemie (CML)

Transcriptie

1 Interne geneeskunde Patiënteninformatie Chronische myeloïde leukemie (CML) U ontvangt deze informatie, omdat bij u chronische myeloïde leukemie (CML) is geconstateerd. Bij deze aandoening is er iets mis met de aanmaak en rijping van de witte bloedcellen door een afwijking in de stamcellen. Hierna leest u alles over deze ziekte en de mogelijke behandelingen. Hoe ziet ons bloed eruit? Het beenmerg is de plaats waar het lichaam alle bloedcellen produceert. In ons bloed komen rode bloedcellen (erytrocyten) voor, witte bloedcellen (leukocyten) en bloedplaatjes (trombocyten). Rode bloedcellen dienen voor zuurstoftransport, witte bloedcellen vormen de afweer tegen infecties en trombocyten zorgen voor bloedstelping, of bloedstolling. Zij ontstaan uit bloedvormende stamcellen. Als deze stamcellen delen, ontstaat telkens weer één nieuwe stamcel en één dochtercel die uitrijpt (of differentieert) in de richting van een van bovengenoemde celtypen. Witte bloedcellen (leukocyten) en CML Witte bloedcellen zijn weer onder te verdelen in granulocyten, lymfocyten en monocyten, allen met een specifieke taak in de afweer. Bij chronische myeloïde leukemie (CML) is er iets mis met de aanmaak en rijping van de witte bloedcellen door een afwijking in de stamcellen. Het is een kwaadaardige ziekte waarbij een enorme ophoping van witte bloedcellen in het beenmerg, het bloed en de milt optreedt. Het Philadelphiachromosoom Chromosomen zijn de dragers van het erfelijke materiaal. Ze bestaan grotendeels uit DNA dat de code voor eiwitten bevat. Eiwitten besturen de levensprocessen van cellen. Ze bepalen daarmee welke kleur ogen iemand heeft, of hoe lang hij wordt. Het bijzondere van CML is de aanwezigheid van het zogenaamde Philadelphiachromosoom (afgekort Ph1-chromosoom) in de bloed- en beenmergcellen. Dat is een abnormaal klein chromosoom 22. Deze afwijking werd in 1960 ontdekt door twee wetenschappers van de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia in de Verenigde Staten van Amerika: dr. Peter Nowell en dr. David Hungerford. Later, pas in 1973, ontdekte dr. Janet Rowley (Universiteit van Chicago, VS), dat deze afwijking werd veroorzaakt doordat een klein stukje van chromosoom 9 van plaats was verwisseld met een veel groter deel van het oorspronkelijke chromosoom 22. Zo n verwisseling noemen we een translocatie. In de jaren tachtig brachten andere wetenschappers in Rotterdam en Boston de breuken in beide chromosomen in kaart en ontdekten dat deze breuken dwars door twee genen liepen. Als gevolg van de translocatie bleek een versmelting (fusie) te ontstaan tussen het abl-gen (Abelson mouse leukemia proto-oncogen) afkomstig uit chromosoom 9 en het bcr-gen (breakpoint cluster region) van chromosoom 22. Deze wisseling van locatie komt alleen voor in de desbetreffende stamcel en alle bloedcellen die daaruit ontstaan. Dit fusiegen bevat de genetische Pagina 1/6

2 code voor het BCR-ABL-eiwit. Dat is een overmatig actief enzym, een zogenaamd tyrosine kinase, dat in staat is andere eiwitten in de cel te activeren, doordat het fosfaatmoleculen vastkoppelt aan cruciale delen van die andere eiwitten. Door die verhoogde activiteit ontstaat ontregeling van de groei van de cellen. Bovendien gaan ze minder snel dood dan normale witte bloedcellen. Zo ontstaat de enorme ophoping van cellen in het beenmerg, het bloed en de milt die zo kenmerkend is voor CML. Overigens is deze afwijking is niet uniek voor CML, want bij 20 tot 30 procent van volwassen patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) komt deze afwijking ook voor. Oorzaken, erfelijkheid en frequentie Het Philadelphiachromosoom komt alleen voor in de bloedvormende stamcellen; patiënten geven dit niet door aan eventuele nakomelingen. De oorzaak van het ontstaan van deze afwijking is onbekend. Wel komt de ziekte meer voor bij mensen die aan radioactieve straling hebben blootgestaan (denk aan de atoombom op Hiroshima). CML is een zeldzame aandoening, ongeveer 1 op de tot mensen krijgt het. Van alle leukemieën gaat het in 20 procent van de gevallen om CML. CML komt het meest voor bij volwassenen in de leeftijdscategorie vanaf dertig jaar. Van de patiënten is meer dan de helft ouder dan zestig jaar. Bij kinderen is de ziekte extreem zeldzaam: slechts één op de miljoen kinderen krijgt CML. Symptomen De helft van de patiënten heeft bij het vaststellen van de ziekte helemaal geen klachten. We vinden de ziekte regelmatig bij toeval, bijvoorbeeld tijdens een medische check-up of ander routinematig onderzoek. Als er wel klachten zijn, dan kan het gaan om vermoeidheid en bleek zien, nachtzweten, een vol gevoel door een vergrote milt, onverklaard gewichtsverlies en gebrek aan eetlust. Onderzoek en diagnose Bij lichamelijk onderzoek is meestal sprake van een (sterk) vergrote milt (splenomegalie). Om de diagnose CML vast te stellen, onderzoeken we bloed en beenmerg. Daarbij blijkt dat het aantal witte bloedcellen zeer hoog is. De normale waarde ligt tussen de 3 en 10 miljard per liter, maar bij CML kan dat wel 300 tot 400 miljard per liter zijn. Onderzoek van een bloeduitstrijkje levert een karakteristiek beeld met alle vormen tussen stamcellen en uitgerijpte granulocyten (normaal zijn alleen volledig uitgerijpte granulocyten zichtbaar in het bloed). Het chromosomenonderzoek van het beenmerg toont in bijna alle gevallen het Philadelphiachromosoom. Heel soms kunnen we dit chromosoom niet vinden, maar blijkt met DNAonderzoek toch een fusie tussen bcr en abl te bestaan. Het bcr-abl-fusiegen zit dan ergens aan een Pagina 2/6

3 ander chromosoom vastgeplakt, zonder dat dat zichtbaar is met een microscoop. Zo n DNA-test noemen we ook wel PCR, dat staat voor Polymerase Chain Reaction (polymerase kettingreactie). Daarmee kunnen we extreem kleine hoeveelheden abnormale cellen opsporen: tot wel één abnormale cel op één miljoen normale cellen. Beloop De meeste patiënten bevinden zich bij het stellen van de diagnose in een zogenoemde chronische fase. Hoewel het beenmerg dan voor een zeer groot deel is ingenomen door leukemiecellen, kunnen deze uitrijpen tot allerlei soorten, normaal functionerende bloedcellen. Als we de ziekte echter niet goed behandelen, of als u niet goed reageert op de therapie, dan ontstaat na verloop van een aantal jaren na een kortdurende overgangsfase (acceleratiefase) een acute fase, die we ook wel blastencrisis noemen. Daarbij ontstaan in beenmerg en bloed alleen nog maar onrijpe cellen, die we blasten noemen. Deze blasten verdringen de normale bloedproductie geheel. Zij rijpen dan ook niet meer goed uit en kunnen de normale bloedcelfunctie niet vervullen. In die blastencrisis is de ziekte, zelfs tegenwoordig nog, zeer moeilijk behandelbaar en leidt vaak tot de dood. In feite gedraagt de ziekte zich dan als een acute leukemie. Behandeling en prognose Tot eind 2001 was er voor patiënten met CML een aantal behandelingen beschikbaar die óf weinig effectief óf erg gevaarlijk waren. Zo werd het geneesmiddel hydroxycarbamide (Hydrea of hydroxyurea) vaak gebruikt om de hoge celaantallen snel naar beneden te brengen. Het is een vorm van chemotherapie die, op het oog, de ziekte liet verdwijnen. Meestal gebruikten artsen een dosis van twee tot drie gram per dag in de beginfase, met een halvering als de bloedgetallen weer normaal waren. Het leidde echter nooit tot het verdwijnen van de abnormale Ph-chromosoom houdende cellen in het beenmerg. En uiteindelijk ontstond toch een blastencrisis. Momenteel gebruiken we het middel nog regelmatig in de eerste weken van de behandeling, maar het is ongeschikt voor langduriger behandeling. Busulfan Ook busulfan is een vorm van chemotherapie. Dit middel gebruikt tegenwoordig vrijwel niemand meer, aangezien het meer bijwerkingen (onder andere zeer langdurige onderdrukking van de bloedcelproductie) heeft dan hydroxycarbamide en het bovendien het ontstaan van een blastencrisis lijkt te bevorderen. Interferon-alfa Interferon-alfa, een lichaamseigen eiwit dat een rol speelt in het immuunsysteem, werd in de jaren tachtig een populair middel voor de behandeling van CML. De productie liep via recombinant DNAtechnieken en de behandeling had als groot voordeel dat bij 20 tot 40 procent van de patiënten een duidelijke daling optrad van het aantal Ph1-positieve cellen. Hoe het middel dat deed is nog steeds Pagina 3/6

4 grotendeels onduidelijk, maar als het gebeurde dan hadden die patiënten veel betere vooruitzichten dan als de chromosoomafwijking niet verbeterde. Toch genas het de ziekte niet en uiteindelijk ontwikkelden de meeste patiënten een blastencrisis. Bovendien had het heel veel vervelende bijwerkingen waardoor ongeveer 25 procent van de patiënten de behandeling niet volhield. Griepachtige verschijnselen als moeheid, spierpijnen en gewrichtsklachten, maar ook haaruitval en depressies kwamen zeer vaak voor. Een bijkomend nadeel is dat we het per injectie moeten toedienen, meestal eens per dag, soms een paar keer per week. Dit middel gebruiken we nu vrijwel niet meer bij CML. Allogene stamceltransplantatie Lange tijd is een allogene stamceltransplantatie, waarbij we stamcellen van een broer of zus gebruiken, eerste keus geweest voor een behandeling. Veel mensen hadden echter geen geschikte donor of waren te oud om deze zware therapie te ondergaan. Een eerste voorwaarde voor het slagen van een stamceltransplantatie is dat patiënt en donor dezelfde eiwitten van het immuunsysteem (zogenaamde HLA-eiwitten, van Human Leukocyte Antigen) op hun cellen hebben. De kans dat een broer of zus identiek is, bedraagt 25 procent. Een transplantatie met stamcellen die niet overeenkomen leidt meestal tot fatale afstotingsverschijnselen. Bij jongere (onder 55 jaar), fitte mensen konden we de ziekte vaak genezen met een allogene stamceltransplantatie. Toch stierf maar liefst 20 tot 30 procent van de patiënten aan de complicaties van de behandeling. Momenteel passen we een allogene stamceltransplantatie alleen toe als het resultaat van de standaardtherapie onvoldoende is. Standaardtherapie Sinds enkele jaren is gelukkig standaardtherapie beschikbaar. Het heet imatinib. Toen het nog in de experimentele fase was, had het de codenaam STI-571, waarbij STI stond voor signal transduction inhibitor. Imatinib is een eiwitremmer, die heel specifiek de werking van het abnormale BCR-ABL eiwit blokkeert. Normale cellen hebben niet of nauwelijks last van het middel. Daardoor remt de overmatige groei en celdeling van de abnormale cellen af en kunnen de gezonde cellen in het beenmerg de leukemiecellen weer gaan uitgroeien. Meestal zijn binnen een maand het bloed en het beenmerg weer normaal en neemt de omvang van de milt af tot normale waarden. Het lijkt dan net of de ziekte geheel verdwenen is; dat noemen we ook wel een complete hematologische respons. Na een wat langere tijd, meestal een half tot één jaar, verdwijnen bij veel patiënten de Philadelphiachromosoomdragende cellen geheel: dat noemen we een complete cytogenetische respons. Soms duurt dat wat langer, bijvoorbeeld meer dan twee jaar. Pagina 4/6

5 Moleculaire respons Vaak blijft er ook bij de mensen die zo snel en goed reageren nog wel een restje van de ziekte op te sporen met de PCR-test. Als dat spoortje heel gering is, minder dan éénduizendste van de hoeveelheid die bij aanvang aanwezig was, dan lijkt het gevaar te zijn geweken voor het ontstaan van de gevreesde blastencrisis. Dan spreken we van een major moleculaire respons. Soms is er zelfs geen enkel spoortje meer te vinden: dat heet dan een complete moleculaire respons. Gelukkig bereiken veel patiënten ten minste een major moleculaire respons. Maar ook als het resultaat iets minder is dan dat, lijkt het beloop van de ziekte toch aanmerkelijk beter te zijn dan voor het imatinib-tijdperk het geval was. Momenteel onderzoeken wetenschappers in nationaal verband of het toevoegen van een chemotherapiemiddel, cytarabine of AraC genaamd, de resultaten van de CML-behandeling nog verder kan verbeteren. Bijwerkingen van imatinib De meeste patiënten verdragen imatinib heel goed, maar het middel kent wel bijwerkingen. Denk aan misselijkheid, braken, spierkrampen, huiduitslag, oedeem, diarree, hoofdpijn en zuurbranden. Zeldzaam zijn ernstiger bijwerkingen, zoals schade aan de lever, bloedingen en verminderde kracht van de hartspier. Ook kan het middel het beenmerg onderdrukken, waardoor tekorten aan de verschillende soorten bloedcellen ontstaan. Ook bij de combinatiebehandeling met cytarabine kan een sterke daling van de bloedgetallen optreden, doordat dit middel tijdelijk de bloedcelproductie door het beenmerg onderdrukt. Soms is het daardoor nodig een transfusie met rode bloedcellen en bloedplaatjes te geven. Na enkele weken herstelt dit weer. Helaas is een deel van de patiënten ongevoelig voor de behandeling met imatinib. Na vier jaar heeft 10 tot 15 procent nog steeds Philadelphiachromosomen in het beenmerg. In die gevallen moeten we iets anders doen, want dan dreigt een blastencrisis. De meest voor de hand liggende optie is dan alsnog een allogene stamceltransplantatie te doen. Dat is wel een gevaarlijke procedure, maar is, vooral bij jongere mensen, toch de beste optie. De oorzaak van de resistentie voor imatinib kan verschillend zijn, maar vaak gaat het om veranderingen van het BCR-ABL-eiwit, waardoor imatinib niet meer goed kan binden en het remmende effect wegvalt. Zo n verandering noemen we een mutatie. Gelukkig zijn er ook nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de eiwitremming. Opvolgers van imatinib, onder andere nilotinib en dasatinib, hebben zich aangediend. Onderzoekers testen deze nu bij patiënten. Voorlopig ziet het er gunstig uit; veel mensen die voorheen resistent waren tegen imatinib, kunnen op die nieuwe middelen alsnog een goede reactie vertonen. Nu al zijn deze middelen eerste keus voor de meeste patiënten met CML. Pagina 5/6

6 Verwijzingen Zie voor verdere informatie ook de patiënteninformatie Chronische leukemie en Stamceltransplantatie van KWF Kankerbestrijding, verkrijgbaar via De Stichting Contactgroep Leukemie is te bereiken via de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Postbus RD Utrecht Telefoonnummer: (030) adres: Website: De Stichting Contactgroep Leukemie brengt (ex-)leukemiepatiënten en hun naasten met lotgenoten in contact, informeert over medische ontwikkelingen en behartigt de belangen van patiënten op het gebied van geneesmiddelenvoorziening, werk, inkomen en verzekeringen. De Stichting Contactgroep Leukemie is aangesloten bij de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) en wordt mede gefinancierd door KWF Kankerbestrijding. Als u donateur wordt, steunt u het werk van de Stichting Contactgroep Leukemie. Versie: augustus 2015 Pagina 6/6