Behandeling van klachten bij myelofibrose

Transcriptie

1 Special december Nederlandse vragenlijst meet kwaliteit van leven bij myelofibrose Dr. P.A.W. te Boekhorst 4 PHAROS-register brengt variatie in klinische praktijk in kaart Drs. S. Slot 5 Aanwijzingen voor over levingsvoordeel na ruxolitinib-behandeling Dr. S. Zweegman 8 COMFORT-II vergelijkt ruxolitinib met beste beschikbare zorg Dr. R.A.P. Raymakers Behandeling van klachten bij myelofibrose Voorwoord Essentiële trombocytose (ET), polycythaemia vera (PV) en primaire myelofibrose (PMF) worden in de classificatie van de WHO tot de myeloproliferatieve neo plasieën gerekend. Gemeenschappelijke kenmerken zijn toegenomen celrijkdom van het beenmerg, overproductie van rijpe bloed cellen en een toegenomen risico van tromboembolische complicaties. Myelofibrose is een van de aandoeningen die wordt opgenomen in het PHAROS-register. Myelofibrose kan manifest worden als primaire aandoening of zich ontwikkelen uit ET of PV. De enige curatieve optie voor de aandoeningen is allogene stamceltransplantatie. Gerichte behandeling kan de kwaliteit van leven sterk verbeteren. Vorderingen in het onderzoek naar de moleculaire basis van de stoornissen die optreden bij myelofibrotische aandoeningen hebben geleid tot de ontwikkeling van JAK2-remmers, waarmee klachten kunnen worden behandeld. De werkzaamheid en veiligheid van de JAK-remmer ruxolitinib zijn onderzocht in de COMFORT II-studie. Het middel is in de vorm van een compassionate use programma beschikbaar gemaakt. De eerste resultaten zijn gepresenteerd op de EHA in juni 212. In deze speciale editie bespreken experts recente ontwikkelingen op het terrein van de behandeling van myelofibrose. Dr. Jan Blom, wetenschapsjournalist Diagnose en behandeling van myelofibrotische aandoeningen Myelofibrose kan manifest worden als primaire aandoening of zich ontwikkelen uit essentiële trombocytose of polycythaemia vera. De enige curatieve optie voor de aandoeningen is allogene stamceltransplantatie. Gerichte behandeling van de klachten kan de kwaliteit van leven van de patiënten sterk verbeteren. Voor het bepalen van de kwaliteit van leven bij myelofibrose is een Nederlandse vragenlijst gevalideerd. Interview met dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog in het Erasmus MC Essentiële trombocytose (ET), polycythaemia vera (PV) en primaire myelofibrose (PMF) worden in de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie tot de myeloproliferatieve neoplasieën gerekend. 1 Gemeenschappelijke kenmerken van deze drie aandoeningen zijn onder andere toegenomen celrijkdom van het beenmerg, overproductie van rijpe bloedcellen en een toegenomen risico van trombo-embolische complicaties. In een klein aantal van de ET-patiënten en wat meer bij PV-patiënten, kan de ziekte uiteindelijk overgaan in myelofibrose. Men spreekt dan van post-et- of post-pv-myelofibrose. Deze vormen van myelofibrose gedragen zich op dezelfde wijze als de PMF. In het gevorderde stadium van deze aandoening treden de volgende problemen op: toename van de hematopoiese buiten het beenmerg, waaronder splenomegalie, en constitutionele symptomen zoals gewichtsverlies, koorts en nachtzweten. De patiënten hebben een verhoogd risico van transformatie naar acute leukemie. De aandoeningen komen slechts weinig voor, zegt internist-hematoloog dr. P.A.W. (Peter) te Boekhorst: De precieze incidentie in Nederland is onbekend, omdat we geen goede registratie van de patiënten hebben. In de internationale literatuur wordt een incidentie genoemd in de grootteorde van 1 per 1. per jaar met een gemiddelde overleving van zeven jaar. 2 Diagnostiek Toen in 25 de JAK2 V617F-mutatie werd gevonden, hadden we aanvankelijk de hoop dat hier sprake was van een gemeenschappelijke oorzaak van de ziekten ET, PV en PMF, aldus Te Boekhorst. Helaas bleek al spoedig dat de mutatie slechts bij 5% van de

2 patiënten met ET en PMF voorkomt. Van de PV-patiënten heeft 95% de mutatie. We weten nu dat bij myelofibrose ook andere mutaties kunnen voorkomen, zoals een mutatie in het gen voor de trombopoëtinereceptor MPL. De JAK2-mutatie is nu echter wel een zeer belangrijk diagnostisch criterium bij het stellen van de diagnose myeloproliferatieve neoplasie (MPN). Als de JAK2-mutatie aantoonbaar is, behoeven andere aandoeningen die bijvoorbeeld beenmergfibrose of een hoog trombocytenaantal kunnen veroorzaken niet meer te worden uitgesloten. Palliatief behandeltraject Voor de behandeling van myelofibrose is allogene stamceltransplantatie de enige curatieve optie. Maar dat is een behandeling met een groot risico van complicaties, aldus Te Boekhorst. Bovendien is er geen garantie dat de patiënt geneest. Transplantatie voeren we alleen uit bij relatief jonge patiënten die in goede conditie verkeren en geen andere ernstige ziekte hebben. In andere gevallen hebben we niets anders dan een palliatief traject, waarin we de bestaande klachten zo goed mogelijk proberen te behandelen. Het gaat daarbij in de eerste plaats om de preventie van trombo-embolische complicaties. Patiënten met PMF worden in het De precieze incidentie is onbekend; we hebben geen goede registratie algemeen eveneens met trombocytenaggregatieremmers behandeld. Daarnaast kan cytoreductieve therapie zijn geïndiceerd, evenals het tegengaan van de splenomegalie of andere uitingen van extramedullaire hematopoiese. Splenectomie wordt niet vaak toegepast, maar kan worden overwogen als de cytoreductieve therapie onvoldoende effect heeft op de symptomatische splenomegalie. Vaak is de resthematopoiese in het beenmerg ondanks de fibrosering nog voldoende om voor voldoende aanmaak van bloedcellen te zorgen. De ingreep is niet zonder risico, zo is de kans op perioperatieve complicaties ongeveer 3%. Complicaties kunnen bestaan uit infecties, bloedingen en trombose. De mortaliteit is circa 1%. Dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog Erasmus MC Indien er sprake is van transfusieafhankelijke anemie en een lage endogene erytropoëtinespiegel, kan behandeling met erytropoëtine zijn geïndiceerd. Ook kan behandeling met immunomodulatoire medicatie zoals thalidomide of lenalidomide worden overwogen. Gerichte therapie Te Boekhorst: De conclusie luidt dat de klassieke behandeling van de klachten Levien Willemse bij myelofibrotische aandoeningen een moeizaam proces is, en een relatief slechte respons heeft. De ontwikkeling van therapie met JAK2-remmers komt daarom als geroepen. In klinische studies is aangetoond dat deze middelen een goede werkzaamheid hebben bij vooral splenomegalie en constitutionele symptomen. Deze klachten zie ik dan ook als de belangrijkste indicaties voor behandeling met JAK2-remmers. Het is opvallend te zien 2

3 dat deze middelen snel effect sorteren. De werkzaamheid wordt vaak al na enige weken gezien. Interessant is dat de middelen ook effectief zijn bij patiënten zonder de V617F-mutatie in het JAK2-gen, hoewel er enige aanwijzingen zijn voor een iets betere werkzaamheid bij de JAK2-mutatie positieve patiënten. De bijwerkingen van de sinds kort door de EMA-geregistreerde JAK1/2-remmer ruxolitinib zijn vooral hematologisch, met name verlaging van het trombocytengetal en het optreden van bloedarmoede. Kwaliteit van leven De soms massale splenomegalie bij myelofibrose kan leiden tot pijnklachten, vroege verzadiging, een opgeblazen gevoel, constipatie, diarree en andere gastro-intestinale klachten. Ook de constitutionele symptomen kunnen een zware belasting vormen voor de kwaliteit van leven van de patiënten. Deze symptomen hangen samen met veranderingen in de cellulaire en extracellulaire niveaus van verschillende cytokines en ontstekingsmediatoren. De klachten zijn ook geassocieerd met een slechte prognose, en maken deel uit van de risicoscore van de International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (zie tabel). 3 Mesa en collega s hebben een instrument ontwikkeld waarmee de invloed van de De JAK2-mutatie is nu wel een zeer belangrijk diagnostisch criterium klachten op de kwaliteit van leven van de patiënten kan worden bepaald. 4 Deze Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MF-SAF) is gebaseerd op een survey bij 458 patiënten, en omvat vragen over de klachten die in dit onderzoek door meer dan 1% van de patiënten werden genoemd. Het instrument vraagt de patiënt per klacht op een schaal van 1 tot 1 aan te geven hoe hij zijn klachten ervaart. De MF-SAF vraagt ook naar de gepercipieerde kwaliteit van leven van de patiënt. Nadat de MF-SAF was ontwikkeld, hebben Mesa en collega s het instrument gevalideerd in een prospectieve studie bij 34 patiënten, en het vergeleken met andere gevalideerde instrumenten die bij kankerpatiënten worden gebruikt. De resultaten van de MF-SAF bleken goed te zijn gecorreleerd met andere instrumenten. De patiënten beoordeelden het instrument als goed bruikbaar en begrijpelijk. EORTC C3-vragenlijst Dezelfde groep publiceerde vorig jaar een studie bij 87 patiënten die met een JAK1/2- remmer werden behandeld. 5 De MF-SAFscores bij aanvang van de studie waren goed gecorreleerd met objectieve parameters zoals splenomegalie en resultaten van een 6-minuten looptest. Tijdens de behandeling verbeterden zowel de objectieve parameters als de MFSAF-scores. Te Boekhorst was een van de onderzoekers die de MF-SAF onlangs voor de Nederlandse situatie hebben gevalideerd. Ze vertaalden de vragen in het Nederlands, en verspreidden de vertaling (MPN-SAF) onder de leden van de MPN-stichting; de patiëntenvereniging van patiënten met ET, PV en PMF. Tegelijkertijd met de vragenlijst kregen de patiënten ook de reeds in het Nederlands gevalideerde EORTC C3-vragenlijst die de kwaliteit van leven van kankerpatiënten meet. De kwaliteit van leven volgens de EORTC C3-vragenlijst bleek goed te zijn gecorreleerd met het beeld dat uit de MPN-SAF naar voren kwam. Uit vergelijking van de resultaten van de Nederlandse en de Amerikaanse vragenlijst bleek dat de impact van myelofibrose op de kwaliteit van leven in beide landen in grote lijnen overeenkomt. Slechts op een klein aantal domeinen waren er significante verschillen. Zo bleek de aandoening in Nederland meer impact te hebben op de seksualiteit De ontwikkeling van therapie met JAK2-remmers komt als geroepen dan in de Verenigde Staten. Een verklaring voor dit verschil is nog niet gevonden. De vragenlijst is ook in andere Europese landen vertaald en gevalideerd. Een artikel over deze exercitie is inmiddels gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology. 6 Ook in verschillende landen binnen Europa blijken myelofibrose een vergelijkbare impact op de kwaliteit van leven te hebben. Referenties 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 28: Mesa RA, Silverstein MN, Jacobson SJ, et al. Population based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid neoplasia: an Olmsted county study, Am J Hematol. 1999;61: Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 29;113: Mesa RA, Schwager S, Radia D, et al. The myelofibrosis symptom assessment form (MFSAF): an evidence-based brief inventory to measure quality of life and symptomatic response to treatment in myelofibrosis. Leuk Res. 29;33: Mesa RA, Kantarjian H, Tefferi A, et al. Evaluating the serial use of the myelofibrosis symptom assessment form for measuring symptomatic improvement. Cancer. 211;117: Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment from total symptom score: Prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPN s. J Clin Oncol. 212 Epub ahead of print. Tabel. Prognostisch scoresysteem voor primaire myelofibrose 3 Risico Aantal risicofactoren Mediane overleving, maanden Laag 135 Intermediair Intermediair Hoog 3 of meer 27 Risicofactoren: leeftijd > 65 jaar, hemoglobine < 1 g/dl (6,2 mmol/l), leukocyten >25x1 9 /l, perifeer bloedblasten 1%, en constitutionele symptomen (> 1% gewichtsverlies, nachtzweten, koorts) 3

4 PHAROS-registratie van myelofibrotische aandoeningen in Nederland Arts-onderzoeker Stefanie Slot (VUmc) voert een promotieonderzoek uit naar myelofibrose; een van de aandoeningen die wordt opgenomen in het PHAROS-register, de hematologische uitbreiding van de Nederlandse Kankerregistratie. Interview met drs. S. Slot, arts-onderzoeker VUmc Het vóórkomen en de behandeling van myelofibrose in Nederland worden tot op heden onvoldoende geregistreerd. Dat is de mening van arts-onderzoeker Stefanie Slot, in opleiding tot internist bij het VUmc: In de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) wordt grofweg eigenlijk alleen vastgelegd bij welke hematologische patiënten de diagnose is gesteld, en wanneer de patiënt overlijdt. In de NKR kunnen we niet terugvinden hoe een patiënt is behandeld, en hoe hij op die behandeling reageerde. Om dat te achterhalen moeten we naar de afzonderlijke ziekenhuizen om de statussen te bestuderen. Dat is bijzonder omslachtig. Registratie is van belang om beter inzicht te krijgen in de manier waarop myelofibrose in Nederland wordt behandeld. Slot: Myelofibrose is een heterogeen ziektebeeld dat lastig te diagnosticeren is en waarbij de afgelopen jaren veel veranderingen zijn aangebracht in de diagnostische criteria. Er bestaat een groot aantal behandelingen voor de klachten die met de aandoening samenhangen. Om de kwaliteit en de doelmatigheid van de zorg te verbeteren, is een goede registratie vereist. Drs. S. Slot, arts-onderzoeker VUmc NFP Photography Doelmatigheid verbeteren Slot combineert haar opleiding met een promotieonderzoek naar myelofibrose binnen de PHAROS-registratie: PHAROS, acroniem voor Population based haematological registry for observational studies, is een hematologische uitbreiding van de NKR. In PHAROS werken de HOVON, de IKC en het imta samen. In PHAROS willen we de variatie in de klinische praktijk in kaart brengen, om zo de kwaliteit en de doelmatigheid van de zorg te kunnen verbeteren. Er werd al gewerkt aan het PHAROS-register van CML, CLL, multi- 4

5 pel myeloom, non-hodgkinlymfoom en myelodysplastisch syndroom. Sinds maart 212 ben ik nu bezig met de registratie van myelofibrose. Het PHAROS-register zal een integraal inzicht geven in de behandeling van patiënten met hematologische aandoeningen, alsmede in de resultaten van die behandeling inclusief het effect op de kwaliteit van leven. Op grond van de door PHAROS-gegenereerde data kunnen meer gefundeerde keuzes worden gemaakt uit de beschikbare middelen. Zo kan de kwaliteit van de zorg worden verbeterd, omdat de behandelaars een beter inzicht krijgen in de werkzaamheid van de verschillende middelen. Voor de overheid en de zorgverzekeraars is het van belang dat de registratie de doelmatigheid van de behandelingen zal vergroten. Landelijke dekking Slot heeft een inventarisatie gemaakt van gegevens die voor elke patiënt (geanonimiseerd) in het PHAROS-register dienen te worden opgenomen. Tot deze gegevens behoren onder meer het type myelofibrose, de gegeven behandeling en de respons op de behandeling. Deze data zullen door datamanagers worden verzameld in de Nederlandse ziekenhuizen. Tot op heden heeft het PHAROS-register alleen betrekking op patiënten in de regio s IK-A, IK-R en IK-Z, maar de bedoeling is het register in de toekomst landelijk dekkend te maken. Slot ziet een belangrijke rol voor het PHAROS-register bij het beoordelen van de nieuwe JAK2-remmers in de dagelijkse praktijk: Uiteraard worden de werkzaamheid en veiligheid van die middelen in klinische studies onderzocht, maar dat geschiedt slechts bij een relatief klein aantal patiënten, die bovendien zijn geselecteerd op streng gedefinieerde inclusiecriteria. Aan de hand van gegevens in het PHAROS-register zullen we in de toekomst kunnen beoordelen welke patiënten in de klinische praktijk baat hebben bij de behandeling. Interventie in JAK/STAT-route bij myelofibrotische aandoeningen De moleculaire basis van de stoornissen die optreden bij myelofibrotische aandoeningen wordt steeds beter begrepen. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van JAK2-remmers, waarmee de klachten van de patiënten kunnen worden behandeld. Er zijn ook aanwijzingen dat door deze behandeling de overleving verbetert. Interview met dr. S. Zweegman, internist-hematoloog VUmc Ons inzicht in de moleculaire achtergrond van myelofibrotische aandoeningen is de afgelopen jaren sterk toegenomen, zegt internist-hematoloog dr. S. (Sonja) Zweegman van het VUmc. Deze ontwikkelingen begonnen met de nietbegrepen waarneming dat precursors van megakaryocyten van PV- en ET-patiënten in vitro kunnen prolifereren zonder toevoeging van groeifactoren, zoals erytropoëtine en trombopoëtine. Men is toen onderzoek gaan doen naar de receptor van deze cytokines en de signaaltransductieroutes die worden geactiveerd na binding van liganden aan receptoren. Dit onderzoek heeft geleid tot het aantonen van de MPLW515L/K-mutatie in de TPO-receptor en de V617F-mutatie in het JAK2-gen. 1,2 JAK/STAT-signaalroute Janus kinase 2 (JAK2) is een onderdeel van de JAK/STAT-signaalroute die betrokken is bij de regulering van de celdeling, onder meer in hematopoietische stamcellen. JAK2 wordt geactiveerd wanneer een geschikt ligand zich bindt aan het extracellulaire deel van een cytokinereceptor. Door de binding treedt een verandering op in de conformatie van de receptor, hetgeen resulteert in fosforylering van JAK2. Dit leidt tot activering van STAT(signal transducers and activators of transcription)-transcriptiefactoren en de PI3K/AKT(fosfatidylinositol-3 kinase/akt)- route, waarna de cel wordt aangezet tot celdeling. 3 Deze regulering van de deling van stamcellen kan worden verstoord door de recentelijk aangetoonde mutaties. De V617F-mutatie in het gen voor JAK2 leidt tot constitutieve fosforylatie zonder dat er een ligand aan de cytokinereceptor is gebonden. Dit is ook het geval bij de exon 12-mutatie in het JAK2-gen. Hierdoor treedt continue proliferatie op van hematopoietische voorlopercellen. Dit is ook het geval bij de exon 12-mutatie in het JAK2-gen en de MPLW515L/K-mutatie. Onbekende mutaties De V617F-mutatie in het JAK2-gen bleek aantoonbaar te zijn bij zo goed als alle patiënten met polycythaemia vera, en bij ongeveer de helft van de patiënten met essentiële trombocytose en primaire myelofibrose, aldus Zweegman. De exon 12-mutatie en de W515L/K-mutatie zijn eveneens bij patiënten aangetoond, zij het minder frequent. Het is echter nog onduidelijk hoe deze mutaties kunnen leiden tot drie verschillende ziektebeelden. De meest waarschijnlijke verklaring is dat er additionele mutaties bestaan die optreden voordat de JAK2-mutatie ontstaat. 4 Een dergelijke eerdere mutatie zou kunnen resulteren in monoklonale hematopoiese, waarna mutaties in JAK2 ontstaan die het uiteindelijke ziektefenotype veroorzaken. Deze hypothese wordt gesteund door de waarneming dat de V617F-mutatie bij meer dan de helft van de patiënten verdwijnt als transformatie optreedt naar acute myeloïde leukemie. Deze waar- 5

6 Mark van den Brink Dr. S. Zweegman, internist-hematoloog VUmc neming doet vermoeden dat leukemie ontstaat uit een JAK2-mutatie negatieve kloon. Er zijn aanwijzingen dat bij de transformatie een mutatie in het tumorsuppressorgen TET2 (ten-eleven translocation 2) een rol speelt. 4 Behandeling met JAK2-remmers Dit vormt de reden dat behandeling met JAK2-remmers geen genezing zullen geven. Daarnaast is het zo dat de JAK2- remmers niet mutatiespecifiek zijn. Het voordeel van dat laatste is dat ook de patiënten zonder JAK2-mutatie baat hebben bij behandeling. Behandeling met JAK2-remmers leidt namelijk tot sterke afname van de door JAK2-gereguleerde aanmaak van cytokines. Als de aanmaak van deze cytokines wordt geremd, dan treedt snelle afname op van de miltgrootte en de constitutionele symptomen. Dit kan resulteren in aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven. Uit de grote gerandomiseerde fase- III-studies bleek dat bij de helft van de met een JAK2-remmer behandelde patiënten de miltgrootte op een CT-scan met minstens 35% afnam. Dit komt overeen met halvering van de miltgrootte zoals vastgesteld bij lichamelijk onderzoek. Maar bij bijna alle patiënten bleek de milt af te nemen ten opzichte van voor aanvang van de behandeling. Dat werd ook gezien bij de in Nederland behandelde patiënten. Het blijkt dat ook een relatief geringe afname van de miltgrootte bijvoorbeeld met 3 tot 4 cm de kwaliteit van leven van de patiënt aanzienlijk kan doen toenemen. Bij een zeer grote milt kan een kleine afname de mechanische bezwaren al sterk verminderen en tevens gaat deze respons al gepaard met een zodanige vermindering van de cytokineproductie dat klachten als moeheid en constitutionele verschijnselen afnemen. Combinatiebehandeling Aanvankelijk bestond de hoop dat behandeling met JAK2-remmers zelfs zou kunnen leiden tot genezing van de myelofibrotische aandoeningen, aldus Zweegman: Bij patiënten met chronische myeloïde leukemie leidt behandeling met BCR-Abl immers ook tot sterke vermindering en soms zelfs het verdwijnen van de gemuteerde cellen uit het bloed. Bij behandeling van myelofibrosepatiënten met JAK2-remmers blijkt dit echter niet het geval te zijn. Er is wel een lichte afname gezien van de V617F-JAK2-kloon, met gemiddeld ongeveer 1% in 24 weken, maar van curatie is geen sprake. Dit is begrijpelijk, omdat de JAK2-remmers zoals gezegd niet specifiek aangrijpen op het transcript van het gemuteerde gen. Ze remmen dus niet alleen de proliferatie van de cellen met de mutatie, maar ook de proliferatie van de niet-gemuteerde cellen. Het lijkt Zweegman niet onwaarschijnlijk dat voor werkelijke genezing van myelofibrotische aandoeningen behandeling met een combinatie van middelen is vereist. Ze denkt aan een combinatie van JAK2- remmers met interferonen of met histondeacytelaseremmers zoals vorinostat of panobinostat. De achterliggende gedachte is dat histonacetylering bij patiënten met myelofibrotische aandoeningen duidelijk 6

7 is veranderd. Bij maligne aandoeningen treedt vaak hypomethylatie op, terwijl specifieke tumorsuppressorgenen juist worden gehypermethyleerd. Bij klonale stamcelafwijkingen kan zoiets een zeer grote rol spelen, aldus Zweegman. Overlevingsvoordeel Er zijn wel aanwijzingen dat behandeling van patiënten met hoogrisico myelofibrotische aandoeningen leidt tot verbetering van de overleving. Tijdens de 211 Annual Meeting van de American Society of Hematology presenteerden dr. Srdan Verstovek (M.D. Anderson Cancer Center) en collega s de follow-upresultaten van de COMFORT-I-studie. 5 Na een mediane follow-up van 51 weken was in de placebogroep 15,7% van de patiënten overleden, tegen 8,4% van de patiënten in de ruxolitinib-groep. Dit komt overeen met een halvering van het overlijdensrisico in de ruxolitinib-groep (HR =,5). Het verschil is statistisch significant (p =,4). Deze patiënten hadden een intermediate-2 of hoog risico. Dezelfde onderzoekers publiceerden onlangs de resultaten van een vergelijking tussen patiënten die met ruxolitinib waren behandeld, en gematchte controlepatiënten uit het cohort van het M.D. Anderson Cancer Center en twee Italiaanse centra. 6 De patiënten uit de controlegroep hadden conventionele of experimentele therapie gekregen. De patiënten hadden een intermediate of hoog risico. De patiënten werden gedurende 36 maanden gevolgd. Figuur 1 laat zien dat de ruxolitinib-behandeling resulteerde in een 39% afname van het overlijdensrisico (p =,22). Figuur 2 toont de overleving van de hoogrisicopatiënten in beide cohorten. Voor deze groep patiënten is het effect van behandeling met ruxolitinib op de overleving nog sterker: het overlijdensrisico is in de ruxolitinib-groep de helft van het overlijdensrisico in de controlegroep (HR =,5; p =,6). De overleving van de patiënten met meer dan 5% afname van de splenomegalie, was significant beter dan de overleving van de patiënten met minder dan 25% afname van de splenomegalie (p <,1). De onderzoekers concluderen dat er aanwijzingen zijn dat ruxolitinib-behandeling bij patiënten met myelofibrotische aandoeningen kan leiden tot verbetering van de overleving, hoewel vergelijkingen van studie-uitkomsten Figuur 1. Overleving van myelofibrosepatiënten met intermediate of hoog risico bij behandeling met ruxolitinib vergeleken met patiënten uit een historische controlegroep Overleving 1,,8,6,4,2 met historische controles terughoudend dienen te worden bezien. Het werkelijke effect van ruxolitinib-behandeling op overleving kan alleen in gerandomiseerde studies worden vastgesteld. Referenties HR =,61 95%-BI:,41-,89 p =,22 1. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 25; Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 27;356: Tijd (maanden) Ruxolitinib n = 17 Controle n = Figuur 2. Overleving van myelofibrosepatiënten met hoog risico bij behandeling met ruxolitinib vergeleken met patiënten uit een historische controlegroep Overleving 1,,8,6,4,2 HR =,5 95%-BI:,31-,81 p =, Tijd (maanden) Ruxolitinib n = 63 Controle n = Levine RL, Pardani A, Tefferi A, et al. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer. 27;7: Abdel-Wahab O, Manshouri T, Patel J, et al. Genetic analysis of transforming events that convert chronic myeloproliferative neoplasms to leukemias. Cancer Res, 21;7: Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Consistent benefit of ruxolitinib over placebo in spleen volume reduction and symptom improvement across subgroups and overall survival advantage: results of COMFORT-I. American Society of Hematology 211 Annual Meeting, abstr Verstovsek S, Kantarjian H, Estrov Z, et al. Longterm outcomes of 17 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls. Blood. 212;12:

8 Effect JAK-remming bij myelofibrose onderzocht In de COMFORT-II-studie is de Janus kinase-1 en -2 remmer ruxolitinib bij myelofibrosepatiënten vergeleken met beste beschikbare zorg. Ruxolitinib-therapie leidde tot aanzienlijke en blijvende vermindering van de splenomegalie en van de ziektegerelateerde klachten. Dr. Reinier Raymakers licht de studie toe. Interview met dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog UMC Utrecht Chronische myeloproliferatieve neoplasmata vormen een groep ziektebeelden, gekenmerkt door met name de ontregeling van de JAK-STAT-signaaltransductieroute. Deze ontregeling leidt ertoe dat de kernen van hematopoietische cellen continu activerende signalen krijgen, ook als er geen activerende liganden aan de betreffende receptoren zijn gebonden. Dit is in het kort de gedachte achter behandeling van de aandoeningen met JAK-remmers. Door de activiteit van JAK2 te remmen, wordt de constitutionele activiteit van de stamcellen verminderd. Dit zegt dr. R.A.P. (Reinier) Raymakers, internist-hematoloog bij het UMC Utrecht, waar hij patiënten met myelofibrose behandelt. Hij heeft nu ongeveer tien patiënten die worden behandeld met de orale JAK1- en 2-remmer ruxolitinib, een middel dat sinds kort is geregistreerd voor myelofibrose. JAK is een acroniem voor Just another kinase, zo genoemd omdat JAK1 en JAK2 behoorden tot een grote groep kinases die werden ontdekt tijdens een PCRscreening. Nadat de fysiologische functie van JAK was opgehelderd, is gekozen voor de meer sprekende naam Janus kinase, naar de Romeinse god met de twee gezichten. JAK omvat twee vrijwel identieke fosfaatoverdragende domeinen. STAT is een acroniem voor Signal Transducer and Activator of Transcription. Studie subtypen myelofibrose Eerder dit jaar is in de New England Journal of Medicine een studie gepubliceerd naar de klinische werkzaamheid en veiligheid van ruxolitinib. 1 Deze fase-iii COMFORT- II-studie werd uitgevoerd bij 56 centra in negen Europese landen waaronder vijf centra in Nederland. COMFORT staat voor Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK Inhibitor Treatment. De COMFORT-IIstudie werd opgezet nadat in een eerdere fase-i/ii-studie was gezien dat ruxolitinib-behandeling bij patiënten met myelofibrose leidde tot snelle gewichtstoename, vermindering van de miltgrootte, en verbetering van de invaliderende klachten. 2 Deelnemers aan de COMFORT-II-studie waren 219 patiënten met intermediair-2 (4%) of hoogrisico (6%) myelofibrose. De patiënten hadden primaire myelofibrose (circa 5%), post-polycytemia vera myelofibrose (3%) of post-essentiële trombocytemie myelofibrose (2%). De COMFORT-deelnemers hadden een vergrote milt (palpeerbaar ten minste 5 cm onder de ribbenboog), ten minste twee prognostische factoren,* een blastengetal lager dan 1%, een plaatjesgetal van 1 miljard of meer per liter, en een ECOG-performance status van 3 of lager. Ze waren niet eerder behandeld met een JAK2-remmer, en ze waren geen kandidaat voor allogene stamceltransplantatie. Eerste auteur van de publicatie in NEJM was dr. Claire Harrison van Guy s Hospital in Londen. Harrison en haar collega s stra- Dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog UMC Utrecht * Prognostische factoren zijn leeftijd > 65 jaar, Hb < 1 g/dl, leukocyten > 25 miljard per liter, ten minste 1% circulerende myeloblasten en constitutionele symptomen: gewichtsverlies, koorts en nachtzweten. 8

9 tificeerden de deelnemers aan de hand van de prognostische score en randomiseerden hen vervolgens 2:1 naar behandeling met ruxolitinib 15 of 2 mg tweemaal daags of beste beschikbare therapie (BAT). BAT was behandeling met antineoplastische middelen bij 51% van de controlegroep, glucocorticoïden bij 16%, en geen behandeling bij de overige deelnemers. De deelnemers werden gevolgd gedurende 48 weken, of totdat progressie optrad. Progressie werd gedefinieerd als toename van de miltgrootte met 25% of splenectomie. Na progressie kregen de deelnemers uit de BAT-arm cross-over naar behandeling met ruxolitinib aangeboden. Cross-over vond plaats bij 43% van deze deelnemers. Figuur 1. Effect van 48 weken behandeling met ruxolitinib op het volume van de milt: percentage patiënten met een afname van ten minste 35% Patiënten met ten minste 35% afname van het miltvolume (%) p <,1 28% Ruxolitinib (n = 144) % BAT (n = 72) Effect op miltvolume Het primaire eindpunt van de studie was het percentage deelnemers bij wie na 48 weken het miltvolume met ten minste 35% was afgenomen. Figuur 1 laat zien dat dit het geval was voor 28% van de deelnemers uit de ruxolitinib-arm, tegen % van de deelnemers uit de BAT-arm. Dit verschil De naam Janus kinase, naar de Romeinse god met de twee gezichten is statistisch significant (p <,1). Uit figuur 2 blijkt dat bij vrijwel alle (132 van de 136) deelnemers uit de ruxolitinib-arm de milt na 48 weken ten minste enigszins kleiner was geworden. In de BAT-arm gold dit voor 35 van de 63 deelnemers. Bij de overige deelnemers uit de BAT-arm nam het volume van de milt toe. Een secundair eindpunt van de COMFORT-II-studie was het percentage deelnemers met ten minste 35% reductie van het miltvolume na 24 weken. Dit eindpunt werd bereikt door 32% van de deelnemers in de ruxolitinibarm, tegen % van de deelnemers uit de BAT-arm. De mediane verandering in miltvolume na 48 weken bedroeg een afname met 3,1% in de ruxolitinib-arm, tegen een toename met 7,3% in de BAT-arm (p <,1). De afname van het miltvolume in de ruxolitinib-arm werd gezien bij alle geprespecificeerde subgroepen (verschillende leeftijd, geslacht, subtype myelofibrose, en prognostische categorie) en bij patiënten met Figuur 2. Effect van 48 weken behandeling met ruxolitinib op het volume van de milt: verandering in miltvolume per patiënt Beste verandering in miltvolume t.o.v. uitgangswaarde (%) en zonder JAK2 V617F-mutatie (posthocanalyse). Figuur 3 toont het verloop in de tijd van het miltvolume in beide armen. De mediane tijd tot de eerste waarneming van een reductie van de miltgrootte met 35% in de ruxolitinib-arm bedroeg 12,3 weken. Deze relatief snelle werkzaamheid is niet beperkt tot de gecontroleerde omstandigheden van een klinische studie, aldus Raymakers: Ik zie ook in de dagelijkse praktijk bij veel van mijn patiënten al na een paar weken een duidelijke afname van de miltgrootte. Bij sommige patiënten is de milt helemaal niet meer palpabel, en bij anderen is er sprake van een forse reductie. Van de 69 patiënten bij wie op enig moment tijdens de studie een reductie van de miltvolume met 35% werd waargenomen, was dit voor 44 patiënten het geval Ruxolitinib (n = 136) BAT (n = 63) bij de eerste bepaling, na 12 weken. De mediane duur van de respons was na 12 COMFORT-II-studie werd uitgevoerd bij 56 centra in 9 Europese landen maanden follow-up in de ruxolitinib-arm nog niet bereikt, met een respons bij 8% van de deelnemers. Kwaliteit van leven Andere secundaire eindpunten van de studie waren veranderingen in de kwaliteit van leven en in de klachten. De kwaliteit van leven van de deelnemers werd bij aanvang en aan het einde van de studie bepaald met de EORTC QLQ-C3-9

10 Figuur 3. Verloop in de tijd van de lengte van de milt in beide studiearmen Mediane verandering in lengte van de milt (%) Ruxolitinib Tijd (weken) No. At risk Ruxolitinib BAT BAT -7 Baseline was dit gehalte afgenomen tot mediaan 94,1 g/l, waarna het weer toenam tot een steady state van 11,8 g/l na 24 weken. Iets meer dan de helft (51%) van de deelnemers uit de ruxolitinib-arm en 38% van de deelnemers uit de BAT-arm kregen ten minste één transfusie. Doseringsreductie of -interruptie op enig moment was nodig bij 63% van de deelnemers in de ruxolitinib-arm tegen 15% van de deelnemers in de BAT-arm. Trombocytopenie was de meest voorkomende reden voor doseringsmodificatie. Raymakers: Mijn ervaring is dat het effect van ruxolitinib op de miltgrootte doseringsafhankelijk is. Een hoge dosering kan echter tot trombocytopenie leiden. In het compassionate use programma hanteren we daarom een ondergrens voor het vragenlijst en de FACT-Lymschaal. Deze beide instrumenten meten functioneren, klachten, algemene gezondheid, en ziektespecifieke klachten. In de ruxolitinibarm werden hogere scores voor kwaliteit van leven en functioneren gezien dan in de BAT-arm. Na 48 weken waren in de ruxolitinib-arm de algemene gezondheid, de kwaliteit van leven en het functioneren sterk verbeterd, terwijl de klachten vermoeidheid, pijn, dyspnoe, slapeloosheid en vermindering van de eetlust waren afgenomen. In de BAT-arm werd op deze punten geen verandering of verslechtering gezien. In de ruxolitinib-arm was na 48 weken het lichaamsgewicht van de deelnemers met mediaan 4,4 kg toegenomen. In de BAT-arm veranderde het lichaamsgewicht vrijwel niet ten opzichte van de uitgangssituatie. Ook deze uitkomsten van de COMFORT- II-studie komen voor Raymakers niet als een verrassing: Wij bepalen de kwaliteit van leven van onze myelofibrosepatiënten niet wetenschappelijk, maar ik zie duidelijke verbeteringen bij behandeling met een JAK-remmer. Veel patiënten komen door hun constitutionele symptomen haast nergens aan toe. Ze hangen alleen maar op de bank. Een van mijn patiënten die met ruxolitinib wordt behandeld, werkt nu weer in zijn groentetuin, waar hij zich eerst niet toe kon zetten. Een 65-jarige patiënte formuleerde het als volgt: Ik voelde me een vrouw van 8; en nu voel ik me weer een vrouw van 4. De verbeteringen in het functioneren van de patiënten zijn werkelijk spectaculair. Overlevingsvoordeel Progressie van de ziekte was na 48 weken waargenomen bij 3% van de deelnemers uit de ruxolitinib-arm en bij 4% van de deelnemers uit de BAT-arm. Dit verschil is statistisch niet significant. Op het moment van de analyse, na mediaan 12 maanden follow-up, waren nog 124 van de 144 deelnemers uit de ruxolitinib-arm en 5 van de 72 deelnemers uit de BAT-arm in leven. Uit deze getallen kunnen we geen conclusies trekken over het effect van ruxolitinib op de overleving, aldus Raymakers. Een fors aantal patiënten uit de BAT-arm is immers na progressie overgezet op behandeling met ruxolitinib. Er zijn inmiddels op het laatste ASH-congres wel data gepresenteerd die aangeven dat JAK-remming bij myelofibrose is geassocieerd met overlevingsvoordeel, maar dat is nog erg voorlopig. Weinig bijwerkingen In beide armen van de studie werden weinig graad 3 of 4 niet-hematologische bijwerkingen gezien. De meest gerapporteerde bijwerking was diarree, gevolgd door oedeem en asthenie. In de ruxolitinib-arm moest 8% van de patiënten zich wegens bijwerkingen uit de studie terugtrekken, in de BAT-arm gold dit voor 5%. Trombocytopenie en anemie kwamen meer frequent voor in de ruxolitinib-arm dan in de BAT-arm, maar leidden slechts bij één patiënt in beide armen tot discontinuering. In de ruxolitinib-arm was het hemoglobinegehalte bij aanvang van de studie mediaan 19,3 g/l; na 12 weken Bij sommige patiënten is de milt helemaal niet meer palpabel trombocytengetal van 1 x 1 9 /l. Of we ook bij een lager trombocytengetal met de behandeling kunnen starten, dat weten we niet. Momenteel wordt een internationale studie uitgevoerd bij patiënten met trombocytengetallen tussen 5 x 1 9 /l en 1 x 1 9 /l om die vraag te kunnen beantwoorden. Ik concludeer uit de COMFORT-IIstudie dat we nu eindelijk beschikken over een therapie die onze patiënten met myelofibrotische aandoeningen iets te bieden heeft. De toename van ons inzicht in de genetische en biochemische afwijkingen bij de aandoening heeft duidelijk vruchten afgeworpen voor de behandeling in de klinische praktijk. Referenties 1. Harrison C, Kiladjian J-J, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 212;366: Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB18424, a JAK 1 and 2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 21;363:

11 Ruxolitinib-behandeling in de praktijk In de vorm van een compassionate use programma is ruxolitinib voorafgaand aan registratie buiten de Verenigde Staten beschikbaar gemaakt voor patiënten met myelofibrose. De eerste resultaten van het compassionate use programma zijn gepresenteerd op het congres van de European Hematology Association in juni 212 te Amsterdam. 1 Door dr. J. Blom, wetenschapsjournalist Deelnemers aan het programma zijn patiënten met primaire myelofibrose, post-essentiële trombocytose myelofibrose, en post-polycythemia vera myelofibrose. Zowel patiënten met als zonder de JAK2 V617F-mutatie zijn tot het programma toegelaten. De aanvangsdosering van ruxolitinib bedraagt 15 mg tweemaal daags voor patiënten met een trombocytengetal tussen 1 en 2x1 9 /l en 2 mg tweemaal daags voor patiënten met een trombocytengetal > 2x1 9 /l. De dosering kan worden aangepast in verband met redenen van werkzaamheid of veiligheid. Ten tijde van de presentatie in Amsterdam, waren 811 patiënten voor het programma aangemeld, door 53 behandelaars in 38 landen (in Europa waaronder zes centra in Nederland Canada, Australië, Zuid- Amerika en Azië). De presentatie had betrekking op 746 van deze patiënten. De tabel toont de kenmerken van de patiënten bij inclusie in het programma. Tabel. Patiëntenkenmerken bij inclusie in het ruxolitinib compassionate use programma Man/vrouw 433 (58%)/31 (42%) Leeftijd 67, jaar Hoog risico Intermediate-2-risico Intermediate-1-risico Laag risico JAK2 V617F-mutatie + JAK2 V617F-mutatie (37%) 26 (35%) 142 (19%) 27 (4%) 486 (74%) 143 (22%) ECOG PS /1/2/3 137 (18%)/352 (47%)/137 (18%)/17(2%) Miltbestraling Geen miltbestraling Transfusieafhankelijk Niet transfusieafhankelijk 65 (9%) 576 (77%) 39 (41%) 339 (45%) Miltgrootte size (cm) 17, (range -4,) Splenectomie Geen splenectomie 11 (2%) 276 (37%) De eerste resultaten van het programma zijn gepresenteerd op de EHA Uitkomsten Voor 213 patiënten zijn follow-upgegevens beschikbaar. Van hen wordt 77% nog steeds met ruxolitinib behandeld, bij 9% is de behandeling gestaakt, 3% is overleden, en 11% is niet aan de behandeling begonnen. De respons van de miltgrootte is bekend voor 95 patiënten: bij 3% (3) nam de miltgrootte toe, bij 84% (8) nam de miltgrootte af, en bij 13% (12) was er geen verandering. Van 6 patiënten was het effect van de behandeling op de constitutionele symptomen bekend: bij 72% (43) was er verbetering, bij 27% (16) was er geen verandering, en bij 2% (1) verslechterden de klachten. De overrepresentatie van de JAK2 V617Fmutatie positieve patiënten kan samenhangen met de voorkeur van de behandelaars om vooral deze patiënten met een JAK2 V617F-remmer te behandelen, hoewel ruxolitinib werkzaam is bij zowel JAK2 V617F-mutatie positieve als bij JAK2 V617F-mutatie negatieve patiënten. 2 De onderzoekers concluderen dat de werkzaamheid en veiligheid van ruxolitinib in de dagelijkse praktijk vergelijkbaar zijn met die in de COMFORT-studies. Referenties 1. Barosi G, Linardi C, Ben Yehuda D, et al. A ruxolitinib individual supply program for patents with primary myelofibrosis, postpolycythemia vera myelofibrosis, or postessential thrombocythemia myelofibrosis. Haematologica. 212;97(s1):321 (abstr 787). 2. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB18424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 21;363:

12 ISSN Nederlandse editie Speciale uitgave, December 212 Kernredactie Mw. drs. M.J. Vreeburg Opmaak HGP Design, Alphen aan den Rijn Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 4a 242 NR Alphen aan den Rijn Tel Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Met Oncology/Hematology News International willen wij oncologen, hematologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Oncology/Hematology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale oncologen en hematologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Oncology/Hematology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, long artsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen en zieken huisapothekers. Oplage: 35 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: 1 84, - incl. btw. Jaarabonnement buitenland: 1 13, - incl. btw. Kosten nabestellingen op aanvraag. Oncology/ Hematology News International wordt gedrukt op 1% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. 212, Van Zuiden Communications B.V. Deze speciale editie van Oncology/Hematology News International is mede mogelijk gemaakt door Novartis. De keuze van het onderwerp van de special is in overleg met de sponsor vastgesteld; verder heeft de sponsor geen invloed op de inhoud. Oncology/Hematology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de redactieraad, noch de uitgever van Oncology/Hematology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. 12