Diagnose en classificatie van myelodysplastische syndromen volgens FAB- en WHO-classificatie in het UZ Leuven. Jan Rega 24/05/2011

Transcriptie

1 Diagnose en classificatie van myelodysplastische syndromen volgens FAB- en WHO-classificatie in het UZ Leuven Jan Rega 24/05/2011

2 Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do s

3 1.Definitie Heterogene groep van clonale haematopoïetische stamcelziekten Ineffectieve haematopoiese vaak gepaard gaand met toegenomen apoptose Perifere cytopenie(ën) (RBC>BLP>WBC igv. unicytopenie) Dysplasie in 1 of (vaak) meerdere haematopoïetische cellijnen in bloed en/of beenmerg Verhoogd risico op AML ( preleukemie ) (+/- 30%)

4 Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do s

5 2. Epidemiologie en etiologie Vooral oudere leeftijd: Mediane leeftijd 70j Incidentie 3-5/ /jaar >20/ /jaar(>70j) Man > vrouw Etiologie: De novo of primair (benzeen, rokers, pesticiden, ) Secundair (chemotherapie, radiotherapie)

6 Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do s

7 3. Kliniek Vaak toevallige vondst Symptomen bij uitgesproken cytopenie(ën): anemie (kortademigheid, vermoeidheid, ) trombopenie (bloedingen, ) neutropenie (recurrente infecties, orale ulcera, ) hepato-splenomegalie weinig frequent Transfusienood ijzerstapeling Multi-orgaanfalen Auto-immuunfenomenen: gewrichtslijden, cutane vasculitis, Sweet syndroom, Prognose en overleving ~ type MDS, IPSS, WPSS,..

8 Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do s

9 4.Diagnostiek Kliniek PB BM Botbiopt: Cytogenetica (Moleculaire genetica, IF, )

10 NCCN-richtlijn,2010

11 Richtlijn ELN,2009

12 Cytologie PB/BM Persisterende perifere cytopenie(ën) Dysplasie: 10% dysplastische cellen in één of meerdere cellijnen: erytroïde reeks (dysertropoïese) myeloïde reeks (dysgranulopoïese) megakaryocytaire reeks (dysmegakaryopoïese)

13 Dysplastische afwijkingen Dyserytropoïese Dysgranulopoïese Dysmegakaryopoïese Perifeer Macrocytose Aniso-/poikilocytose Dimorf Basofiele stippeling Fragmentocyten Afwijkende normoblasten Hypo-/hypergranulatie Hyposegmentatie (pseudo- Pelger, ringvormen), hypersegmentatie, Döhle bodies, clumping chromatine Megatrombocyten, hypo- /hypergranulatie Centraal Megaloblastoïd Kernafwijkingen Cytoplasma-afwijkingen (basofilie, Howell-jolly lichaampjes, ghosted cytoplasma), ringsideroblasten Hypo-hypergranulatie Atypische korreling (vacuolisatie, basofieleeosinofiele korreling), myelocyten & staven met monocytaire kenmerken Micro-megakaryocyten Grote mononucleaire megakaryocyten, grote megakaryocyten

14 Andere oorzaken dysplasie Vitamine B12- en foliumzuurdeficiëntie Blootstelling zware metalen Direct voorafgaandelijke chemotherapie Onstekingsreacties (oa. HIV) en kanker Chronische leverziekte en alcohol

15 Histologie

16 Cytogenetica

17 Moleculaire genetica Mutaties in individuele genen geïdentificeerd die gelinked zijn met oa. MDS (FLT3, RAS, MLL, RAS, ) Meer inzicht nodig in moleculaire pathogenese MDS Contributie in diagnostiek MDS thans onvoldoende uitgeklaard

18 Minimaal diagnostische criteria en ICUS NCCN IWG ELN > 2007; valent et al.: consensus rapport MDC 2005, Mufti et al.: ICUS

19

20 Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do s

21 5.Classificatie Doel: Prognose Therapeutische beslissingen Voorwaarden: Reproduceerbaar Biologisch relevant ~ prognose Eenvoudig Algemeen aanvaard en gebruikt Weinig veranderingen in de tijd

22 Steensma, D. P. Hematology 2009;2009:

23 French-American-British (FAB)- classificatie 1982 Gebaseerd op: % blasten in PB/BM ringsideroblasten # monocyten in PB Auerstaven

24 PB BM Refractaire anemie (RA) BL < 1% BL < 5% RA met ringsideroblasten (RARS) BL < 1% BL < 5% Ringsideroblasten > 15% van de erytroblasten RA met excess van blasten (RAEB) BL < 5% BL 5 20% RAEB in transformatie (RAEB-t) BL > 5% BL 20 30% of aanwezigheid van Auerstaven Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) Elke bovenstaande met > 10*9/L monocyten Elke bovenstaande met promonocyten

25 Kritiek op FAB Heterogene subgroepen variabel aantal cellijnen variabele outcome variabele cytogenetica (oa. 5q- syndroom) CMML eerder myeloproliferatieve aandoening? WHO 2001

26 WHO 2001 vs FAB 20% blasten ipv. 30% blasten voor AL (zeer ongunstige prognose en 50 à 60% evolutie naar AML bij 20-30% blasten) sommige patiënten RAEB-t zonder kenmerken van dysplasie # aangetaste cellijnen invloed op de prognose

27 WHO 2001 RA(RS) (FAB) RA(RS) (WHO): enkel RR aangetast (>15% RS) Refractaire cytopenie met multilijnen dysplasie (RCMD)(RS) MDS niet classifieerbaar (MDS-U): enkel MR of MK reeks aangetast MDS geassocieerd met geïsoleerde del(5q)

28 WHO 2001 RAEB RAEB-1: 5-9% blasten in BM Uni-of multilineaire dysplasie RAEB-2: 10-19% blasten in BM evt. Auerstaven Uni-of multilineaire dysplasie

29

30 WHO type Median survival Cumulative risk of AML evolution after 2 years (%) RA 67 4 RARS 68 2 RCMD RSCMD q-Syndrome 96 9 RAEBI RAEBII 12 50

31 WHO 2001 MAAR: Voorwaarde: eenvoudig? Unilineaire (niet-erytroïde) dysplasie? Cytopenie met cytogenetische afwijkingen zonder dysplasie? Pediatrische MDS, MDS met fibrose, hypoplastische MDS?

32 WHO 2008 vs WHO 2001 RCUD: RA + RT + RN Childhood MDS (inclusief RCC) RCMD en RCMD-RS: 1 categorie t-mds: geen onderscheid tussen topomerase-inhibitoren en alkylerende agentia MDS-U: verfijnd

33

34 MDS-RA Refractory anemia without ringed sideroblasts

35 MDS-RARS Refractory anemia with ringed sideroblasts

36 MDS-RCMD Refractory cytopenia with multi-lineage dysplasia

37 MDS-RAEB Refractory anemia with excess blasts RAEB I (5-9% blasts) RAEB II (10-19% blasts)

38 Blastenexces

39 MDS associated with isolated del (5q) 5q- syndrome

40 Prognostische factoren in MDS Clinical parameters Age Previous exposure to radiation of chemotherapy Laboratory findings Number and degree of cytopenias in blood LDH activity Thymidinkinase activity ß2-microglobulin Presence of peripheral blasts Bone marrow morphology Blast cell count WHO type Degree of dysplasia Number of dysplastic cell lines Myelofibrosis Abnormal localization of immature precursors (ALIP) Cytogenetic findings Numerical aberrations Structural aberrations Karyotypic evolution Clonal status Hypo- of hyperploidity Molecular findings P53 mutations Immunophenotyping CD13, CD33, CD34 expression Lymphoid markers P170 glycoprotein expression Bone marrow culturing Abortive myeloid cluster formation Presence of clonogenic leukaemic cells

41 International Prognostic Scoring (IPSS) System (IPSS)

42 Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do s

43 6.Retrospectieve analyse Patiënten en methoden: : alle patiënten met vermoeden van MDS (n=214), nazicht KWS, cytologie, APO, KT Nieuwe diagnoses MDS weerhouden (n=98) Cytologisch onderzoek: 100 cellen PB/300 BM, verslag volgens FAB en WHO 2001 of 2008 Histologisch botbooronderzoek met kleuringen Cytogenetica: minimaal 20 metafasen, soms aangevuld met FISH-onderzoek

44 A) Verdeling volgens FAB-WHO 2001/ RA (25%) 21 RARS (22%) 35 RAEB (36%) 7 RAEBt (7%) 9 CMML (9%)

45 A) Verdeling volgens FAB-WHO 2001/ RA(5%) 15 RCMD (17%) 2 Del(5q) (2%) 2 t-mds (2%) 7 RARS (7%) 12 RCMD-RS (13%) 2 MDS/MPD-U-RARS (2%) 16 RAEB-1 (17%) 21 RAEB-2 (22%) 4 AML (4%) 6 CMML-1 (6%) 3 CMML-2 (3%)

46 A) Verdeling volgens FAB-WHO 2001/ RA (5%): ongewijzigd ivg. met WHO RCMD (30%): RCMD en RCMD-RS 2 Del(5q) (2%): ongewijzigd ivg. met WHO t-mds (2%): ongewijzigd ivg. met WHO RARS (7%): ongewijzigd ivg. met WHO MDS/MPN-U-RARS (2%): ongewijzigd ivg. met WHO RAEB-1 (17%): ongewijzigd ivg. met WHO RAEB-2 (22%): ongewijzigd ivg. met WHO AML (4%): ongewijzigd ivg. met WHO CMML-1 (6%): ongewijzigd ivg. met WHO CMML-2 (3%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001

47 FAB WHO 2001 WHO RCMD 15(17) RA 24(25) Del(5q) 2(2) RA 5(5) t-mds 2(2) RA 5(5) RCMD 27(30) Del(5q) 2(2) t-mds 2(2) RCMD -RS 12(13) RARS 21(22) RARS 7(7) RARS 7(7) MDS/M YP-U- RS 2(2) MDS/M YP-U- RS 2(2)

48 FAB WHO 2001 WHO 2008 AML MDS/ MPD RAEB 1 16(17) RAEB 2 21(22) CMML 2 3(3) RAEB 35(36) AML 4(4) CMML 1 6(6) CMML 1 6(6) CMML 2 3(3) RAEB 1 16(17) RAEB 2 21(22) RAEBt 7(7) CMML 9(9) AML 4(4) t-mds 2(2) t-mds 2(2)

49 B) Aanvraagpatroon Frequentie histologisch onderzoek BM niet aangevraagd? 57 van de 214 gevallen (27%) Frequentie cytogenetisch onderzoek BM niet aangevraagd? 25 van de 214 gevallen (12%) Frequentie histologisch en cytogenetisch onderzoek BM niet aangevraagd? 13 van de 214 gevallen (6%)

50 C) Diagnostische aspecten Sensitiviteit en specificiteit cytologisch en histologisch beenmerg onderzoek? Sensitiviteit Specificiteit Cytologie 90% 92% Histologie 74% 92%

51 Concordantie Gevallen van MDS waarvan cytologische, histologische en cytogenetische resultaten beschikbaar (n=79) Resultaten gecodeerd naargelang waarschijnlijkheid voor diagnose MDS: 0,1,2,3: geen MDS/DD/waarschijnlijk MDS/zeer waarschijnlijk MDS -> vereenvoudigd: geen MDS/DD: - en waarschijnlijk MDS/zeer waarschijnlijk MDS: +

52 Concordantie Cytogenetica: aanwezigheid van cytogenetische afwijkingen gecodeerd als 1, 2,3 naargelang aard afwijking of vereenvoudigd als + KWS: weinig waarschijnlijk MDS/DD:0, vermoeden, zeer waarschijnlijk, MDS:1,2,3 of vereenvoudigd 0,1: -, 2,3,4: +

53 Cytologie Cytologie (vereenvoudigd) 0: weinig waarschijnlijk/geen MDS - 1: DD - 2: vermoeden + 3: MDS zeer waarschijnlijk + Histologie BM Histologie BM (vereenvoudigd) 0: weinig waarschijnlijk/geen MDS - 1: DD - 2: vermoeden/andere hematologische maligniteit + 3: MDS zeer waarschijnlijk + Cytogenetica 0: normaal KT 1: lijst WHO: alleen 8, -Y, del (20q) of andere of MOL+ of FISH + 2: lijst WHO+ (exclusief 3 afwijkingen zie 2) 3: Complexe/-7 Cytogenetica (vereenvoudigd) KWS 0: weinig waarschijnlijk/geen MDS 1: DD 2: vermoeden 3: MDS zeer waarschijnlijk KWS (vereenvoudigd) : MDS +

54 Concordantie bij aanwezigheid MDS

55 Concordantie bij afwezigheid MDS

56 Frequentie voorkomen cytogenetische afwijkingen Cytogenetische-afwijking Aantal % Totaal (n=47) C Y del(5q) del(20q) 2 4-7, , del(11q) 1 2 Del (5q), del (20q) 1 2 del(20q)v 1 2 del(1p) 1 2

57 Frequentie cytogenetische afwijkingen per WHO (2008)-categorie WHOcategorie -7, , +19 Cytogenetische afwijking C del 11q Del 5q/20q del(20q)v del5q -Y Eindtotaal 5Q- 2 2 RAEB RAEB RARS RCMD t-mds 2 2 Eindtotaal

58 Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do s

59 7.Besluit(1) Moeilijk diagnose gezien ook discordanties Verdeling MDS gevallen volgens FAB en WHO 2001/2008 ~ Europese studies MDS-U, RT/RN niet aangetroffen Overeenstemming tussen ondersteunend resultaat cytologie, histologie en cytogenetica in circa 1/3 bij MDS-gevallen 2/3 gevallen cytologie en histologie beide ondersteunend voor diagnose bij MDSgevallen

60 7.Besluit(2) Cytogenetische afwijkingen in circa 50% van de gevallen Diagnose soms gesteld enkel obv. aanwezigheid cytogenetische afwijking Verbetering mogelijk van klinische zorgpad

61 Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do s

62 8.To do s Cytologisch onderzoek: meer systematische classificatie volgens (FAB), WHO 2008 Nood aan systematische codering en registratie van hematologische maligniteiten (kankerregistratie, studies, publicaties) Nood aan multidisciplinair overleg. Werkvoorstel geformuleerd, implementatie lopende.