SGLT2 inhibitoren, een nieuwe behandeling voor type 2 diabetes. Wetenschappelijke achtergrond en praktisch gebruik

SGLT2 inhibitoren, een nieuwe behandeling voor type 2 diabetes Wetenschappelijke achtergrond en praktisch gebruik

Agenda Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM De rol van de nier bij diabetes Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven Optimalisatie van de behandeling van T2DM

Wereldwijde prognose diabetes-epidemie: 2011-2030 Noord Amerika en Caraïben 37.7 M 51.2 M 36% Werld 2011 = 366 M 2030 = 552 M >51% Zuid en centraal Amerika 25.1 M 39.9 M 59% België 2013 700.000 Afrika 14.7 M 28.0 M 90% Europa 52.8 M 64.2 M 22% Midden Oosten en Noord Afrika 32.6 M 59.7 M 83% 2011 2030 M =miljoen Zuid-Oost Azië 71.4 M 121 M 69% Westelijke Stille Oceaan 112.8 M 187.9 M 60%

Type 2 diabetes :een progressieve ziekte Glucose (mg/dl) Relative Function 350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 Prediabetes (IFG, IGT) Metabolic syndrome Clinical diagnosis Postmeal glucose Fasting glucose Insulin resistance -cell function -10-5 0 5 10 15 20 25 30 126 mg/dl Onset of Diabetes Years Kendall DM, Bergenstal RM 2003 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved. 4

Van de triumvirate' triade van type 2 diabetes SU Repaglinide TZDs Verminderde insuline secretie Hyperglycemie Verminderde glucose opname Verhoogde glucose productie Metformine Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-95.

naar de ominous octet Complexiteit van de ziekte leidt naar nieuwe behandelings opties DPP-4-i GLP-1 agonists SU Repaglinide Verminderde insuline secretie DPP-4-i GLP-1 agonists Verminderd incretine effect TZDs Verhoogde lipolyse SGLT2-i Verhoogde Glucagon productie a cell Hyperglycemie Verhoogde glucose reabsorptie DPP-4-i GLP-1 agonists TZDs Verhoogde glucose productie Verminderde glucose opname Metformine Neurotransmitter dysfunctie Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-95.

Huidige behandelingsopties voor glycemische controle bij T2DM 1 Insuline secretie SU s, repaglinide, DPP4-i, GLP1 agonisten Insuline gevoeligheid Metformine Pioglitazone Hygiënische maatregelen Glucose excretie SGLT2 inhibitoren Exogene Insuline Insuline injecties 1 Bailey CJ (2011) trends pharmacol Sci 32 63-71; Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28400/spc/

Agenda Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM De rol van de nier bij diabetes Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven Optimalisatie van de behandeling van T2DM

De nier speelt een belangrijke rol bij de glucosehomeostase Glucose uit voeding Glucose verbruik Nier Verbruikt ~25 35 g/dag Produceert ~15 55 g/dag Filtratie en reabsorptie Geproduceerd door gluconeogenese en glycogenolyse; ~ 70 g/dag; 20% wordt geproduceerd door de nieren Hersenen ~125g/dag Rest van het lichaam ~125g/dag Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42. Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.

De natrium-glucose co-transporters voeding SGLT1 Glucose absorptie Bloed Glucose Glucose reabsorptie Speciale transporters zijn verantwoordelijk voor de absorptie/reabsorptie van glucose SGLT 2 SGLT1 Adapted from Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25(3):671 681.

De nieren filteren en reabsorberen 180g glucose per dag Glomerulus Proximale tubulus S1 S2 GLUCOSE FILTRATIE SGLT2 ~90% S3 Verzamelbuis GLUCOSE REABSORPTIE SGLT1 ~10% Minimale glucose excetie Adapted from Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25(3):671 681.

Glucose reabsorptie in een niet-diabetische persoon (plasma glucose <180 mg/dl) Glomerulus Proximal Convoluted Tubule Early Distal Urine Glucose reabsorptie naar de weefsels Glucose SGLT2 SGLT1 Adapted with permission from Rothenberg PL et al. SGLT = sodium-glucose linked co-transporter. Rothenberg PL et al. Poster presented at EASD 2010; Stockholm, Sweden

Normalized levels AMG uptake (CPM) Opregulatie van SGLT2 en toename van glucose reabsorptie bij type 2 diabetes patiënten 7 Transporter proteine expressie p <0.05 2,500 Glucose opname in tubulaire epitheel cellen a 6 5 Gezond Type 2 diabetes 2,000 p <0.05 4 1,500 3 p <0.05 1,000 2 1 500 0 SGLT2 GLUT2 Gezond Type 2 diabetes a From human exfoliated proximal tubular epithelial cells. AMG, alpha-methyl glucoside; CPM, counts per minute. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-34. 0

Adapted with permission from Rothenberg PL et al. SGLT = sodium-glucose linked co-transporter. Rothenberg PL et al. Poster presented at EASD 2010; Stockholm, Sweden Glucose reabsorptie in een persoon met T2DM (plasma glucose >180 en <240 mg/dl) Glomerulus Proximal Convoluted Tubule Early Distal Urine Verhoogde glucose reabsorptie naar de weefsels vergeleken met normaal Glucose SGLT2 SGLT1

Implicatie Een adaptieve respons om glucose te besparen wordt maladaptief in T2DM Hyperglycemie Glucosurie Glucosurie treedt op Adaptive respons met SGLT2 opregulatie Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-34. Gerich J. Diabetes Med. 2010;27:136-42.

Agenda Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM De rol van de nier bij diabetes Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven Optimalisatie van de behandeling van T2DM

SGLT2-inhibitoren ("gliflozines") Werkingsmechanisme Normale situatie Niet-Diabeet Behandeld met een SGLT2-i Type 2 Diabetes patiënt Nomura S, et al. J Med Chem. 2010;53(17):6355-6360. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1232-1238. Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):669-672. Liang Y, et al. PLoS One. 2012;7(2):e30555. Devineni D, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):539-545. Polidori D et al. Diabetes Care. 2013 Feb 14. [Epub ahead of print] Sha S et al. 2010. Presented at ADA 2010; Orlando, Florida

Een nieuwe aanpak om hyperglycemie te verlagen Glomerulus Proximal Convoluted Tubule Early Distal Glucose in urine Adapted with permission from Rothenberg PL et al. verlaagde glucose reabsorptie t.h.v. weefsels Glucose SGLT2 SGLT2 inhibitor SGLT1 SGLT = sodium-glucose co-transporter. INVOKANA EU SmPC, May 2014. Rothenberg PL et al. Poster, EASD, 2010; Stockholm, Sweden. Gerich J. (2010). Diabet Med 27: 136-142. 18

Rationale voor SGLT2 inhibitie in diabetes: functionele aandoeningen Familiale Renale Glucosurie Genetische defecten in SGLT2 transporter gen (SLC5A2) Zeldzame autosomaal recessieve aandoening Glucose in urine uitgescheiden bij normale plasma glucose concentratie Glucosurie kan variëren van enkele grammen tot >100 g/dag De meeste patiënten zijn asymptomatisch; bij sommige mutaties incidentele polyurie en verlies van zout gemeld Geen tekenen van renale tubulaire dysfunctie, histologische veranderingen of nierfunctiestoornissen Calado J, et al. Nephrol Dial Transplantation. 2008;23:3874-9.

Agenda Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM De rol van de nier bij diabetes Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven Optimalisatie van de behandeling van T2DM

Verwachte klinische effecten van SGLT2 remming op basis van werkingsmechanisme Verhoogde Glucose Excretie Nuchtere Reduced & postprandiale FPG & PPG glycemie Verlies aan Calorieën 0.6 tot 1 % HbA 1C 2 tot 3 kg gewichtsverlies Verhoogde Natrium Excretie Verminderde Na + belasting 3 tot 5 mm Hg syst.bd

Belangrijke bijwerkingen - samenvatting Genitale schimmelinfecties (en urineweginfecties) Verhoogde incidentie van milde tot matige genitale schimmelinfecties Kleiner effect op de lagere urinewegeninfecties Bijwerkingen te wijten aan osmotische diurese Polyurie, dehydratie, hypotensie Zeldzaam, maar voorzichtigheid bij ouderen, diuretica, bijkomende ziekte, fragile patiënten Vooral in begin van de behandeling Hypoglycemie (laag inherent risico) Lage incidentie Hogere incidentie in combinatie met SU / insuline overwegen de dosis te verlagen van SU of insuline Effect op lipiden Lichte verhoging LDL-C maar HDL verhoogt ook en ratio LDL/HDL onverandert. klinische betekenis nog onbekend -> Lopende CV outcome studies

Genitale schimmelinfecties: voorzorgen en management Voorzorgen Risicofactoren Voorgeschiedenis Komt vaker voor bij vrouwen dan mannen Meeste waargenomen tijdens de eerste vier maanden van de behandeling Patienten waarschuwen + nadruk leggen op hygiëne Management Conventionele behandeling Topicale antischimmel behandelingen voorgeschreven door HCP of zelf behandeld, met voortzetting van de behandeling Lage frequentie van stopzetting Meestal geen recidief na behandeling 23

Gebruik bij patiënten met een verminderde nierfunctie De werkzaamheid is afhankelijk van de nierfunctie en vermindert bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en is waarschijnlijk afwezig bij patiënten met ernstige nierinsuffisciëntie Situatie Alvorens te starten met canagliflozine Voor het starten van coconmitante geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen Voor een nierfunctie die matige nierinsufficiëntie nadert Persistente egfr < 45 ml/min/1.73 m 2 Opvolging van nierfunctie? egfr > 60 ml/min/1.73 m 2? (en daarna jaarlijks) (en daarna periodiek) (minstens 2-4 keer per jaar) stopzetting

Agenda Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM De rol van de nier bij diabetes Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven Optimalisatie van de behandeling van T2DM

ADA/EASD 2015 guidelines Behalve als gecontraindiceerd Minimisatie van nevenwerkingen waar mogelijk Uiteindelijk vereist voor vele patiëten Overweeg meer/minder strenge targets in specifieke patiënten HbA1c Dieet, beweging en educatie Metformine Combinatie therapie Insuline < 7% Geindividualiseerde targets Alle beslissingen m.b.t. de behandeling moeten gemaakt worden in samenspraak met de patiënt Strength of guiding data CV risico PHBNL/CAN/0115/0001 Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.

Individualisering van de targets Risico potentieel geassocieerd met hypoglycemie, andere nevenwerkingen Duur van de ziekte Levensverwachting meestal niet modifieerbaar Belangrijke co-morbiditeiten Aanwezige vasculaire complicaties Gedrag patiënt en verwachte behandelings inspanningen Potentieel modifieerbaar Middelen, ondersteuning systeem Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149. 27

ADA/EASD 2015 position statement Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149. 28

Take home messages Verhoogde renale glucose reabsorptie in T2DM Deze verhoogde glucose reabsorptie kan bijdragen tot hyperglycemie bij diabetes SGLT2 inhibitoren: Verminderen de renale reabsorptie van glucose en verhogen de urinaire glucose excretie een insuline- en β-cel onafhankelijk werkingsmechanisme Klinisch effecten: Significante en aanhoudende daling van de HbA1c, Significante en aanhoudende gewichtsvermindering Consistente lichte daling van de systolische bloeddruk Algemene goede tolerantie Laag risico op hypoglycemie meest voorkomende bijwerkingen zijn genitale schimmelinfecties, bijwerkingen tengevolge van osmotische diurese en hypoglycemie wanneer gecombineerd met insuline(secretagoog) Te combineren met elke andere antidiabetische therapie 29

Dank u!