Cardiovasculair risicomanagement

Transcriptie

1 Cardiovasculair risicomanagement en diabetes Lunchlezing 15 juni 2011 CVRM congres dr. D.J. Mulder, Internist Vasculair Geneeskundige i.o.

2

3 De obesitas epidemie in Nederland

4 Obesitas + vergrijzing = diabetes! Voorspelling: patienten met diabetes in 2025 RIVM rapport

5 Relative to normal insulin levels (%) Glucose (mmol/l) Diabetes is een progressieve ziekte 20 Postprandial glucose Fasting glucose Glucose (mg/dl) 5 90 IFG IGT Diabetes Insulin resistance At risk for diabetes Beta-cell dysfunction Years Atherosclerosis Insulin level IFG, impaired fasting glucose; IGT, impaired glucose tolerance Bergenstal and Kendall, International Diabetes Center, adapted by Jorge Plutzky

6 Diabetes mellitus American Diabetes Association 2010 Nuchtere 1) plasmaglucose Willekeurige plasmaglucose OGTT 2-uurs plasmaglucose HbA1c Diabetes Mellitus 7.0 mmol/l 11.1 mmol/l 11.1 mmol/l 6.5 % Pre-diabetes Impaired fasting glucose (IFG) 2) Impaired glucose tolerance (IGT) 3) mmol/l mmol/l Increased HbA1c % Normaal < 5.6 mmol/l < 7.8 mmol/l < 7.8 mmol/l 5.7 % 1) minstens 8 uur, 2) gestoorde nuchter glucose = Impaired Fasting Glucose (IFG), 3) gestoorde glucosetolerantie = Impaired Glucose Tolerance (IGT), Diabetes Care, volume 33, supplement 1, January 2010.

7 Patients with type 2 diabetes (%) Hyperglycemie is slechts het topje van de ijsberg! Hyperglycemia Overweight/obesity Hypertension Dyslipidaemia Hyperinsulinemia IGT Dyslipidemia Hypertension Coagulation abnormality IGT = impaired glucose tolerance Jacobs et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:263-9

8 Number of events per 1000 person-years Diabetes: 15 jaar oudere vasculaire leeftijd Men Men with diabetes Men without diabetes Women Women with diabetes Women without diabetes yr yr Age (years) Age (years) Booth Lancet 2006; 368: 29-36

9 Fatal MI or SD Cancer Other Fatal Stroke Renal Disease Accidents PVD Hypo- or Hyperglycemia1 Hart- en vaatziekten belangrijkse doodsoorzaak N = (%) (8.4%) (4.4%) (2.9%) (1.6%) (0.6%) (0.2%) (0.07%) (0.04%) 3.3% Renal 15% Other 24% Cancer 8.7% Stroke 2.5% Accidents, PVD, Hypo- and Hyperglycemia 47% MI or SD UKPDS Group. Lancet. 1998;352:

10 CVD Event rate Diabetes = HVZ = Secundaire preventie Diabetes/+CVD (N=1148) Diabetes/-CVD (N=569) No Diabetes/+CVD (N=3503) No Diabetes/-CVD (N=2796) RR = 2.88 ( ) RR=1.99 ( ) RR=1.71 ( ) RR= Months Malmberg Circulation 2000; Haffner NEJM 1998

11 Diabetes: niet in alle studies even groot risico als HVZ Diabetes: Intermediate risk Evans BMJ 2002

12 Diabetes vormt een heterogene groep!

13 Werkgroep Infectieziekten Risico-inventarisatie van groot belang!

14 UKPDS: schatten individuele risico Vrouw, 40 jaar 10 jaar diabetes Niet roker HbA1c 6% Bloeddruk 110 TC 4 HDL 1.2

15 UKPDS: schatten individuele risico Vrouw, 40 jaar 10 jaar diabetes Roker HbA1c 6% Bloeddruk 180 TC 9 HDL 0,7

16 UKPDS: schatten individuele risico Man, 40 jaar 10 jaar diabetes Roker HbA1c 6% Bloeddruk 180 TC 9 HDL 0,7

17 UKPDS: schatten individuele risico Man, 60 jaar 10 jaar diabetes Roker HbA1c 6% Bloeddruk 180 TC 9 HDL 0,7

18 Alle diabeten een statine? Laag risico 40 jarige vrouw: NNT = 142 Hoog risico 40 jarige vrouw: NNT = 16 Hoog risico 40 jarige man: NNT = 9 Hoog risico 60 jarige man: NNT = 4 Numbers Needed to Treat: 1/absolute risicoreductie

19 Nieuwe CVRM richtlijn: diabeten + 15 jaar 10-jaarsrisico op HVZ: Groen: <10% Geel: 10 20% Rood: >20% +15 jaar Van GROEN Naar ROOD

20 CVRM anno 2011, ook bij diabetes Groen: (laag risico). Behandeling is in het algemeen niet geïndiceerd. Geel: (matig risico). Niet medicamenteuze behandeling is geïndiceerd. Medicamenteuze behandeling alleen bij risicoverhogende factoren. Rood: (hoog risico). Zowel niet medicamenteuze als medicamenteuze behandeling is in het algemeen geïndiceerd.

21 Risicoverhogende factoren Redenen voor behandeling GELE gebied Bij diabetes ook: proteïnurie (microalbuminurie) + linkerventrikelhypertrofie

22 Nieuwe CVRM richtlijn

23 Werkgroep Infectieziekten CVRM bij diabetes Hoe het risico te verlagen? De studies

24 Kandidaat medicamenteuze interventies Intensieve glucose regulatie Cholesterolverlaging Bloeddrukverlaging Aspirine O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie?

25 Kandidaat medicamenteuze interventies Intensieve glucose regulatie Cholesterolverlaging Bloeddrukverlaging Aspirine O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie?

26 HbA 1c (%) UKPDS: intensieve glucose regulatie (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 9 Conventional 8 n = Intensive n = 2729 Type 2 DM, n = % upper limit of normal range Years from randomisation Lancet 1998; 352:

27 Minder microvasculaire complicaties SU and/or Insulin

28 maar effect hartinfarct is relatief klein

29 Metformine verlaagt kans hartinfarct wel overtuigend

30 Werkgroep Infectieziekten Dus intensieve glucose regulatie is gunstig Hoe laag kunnen we gaan?

31 Nieuwe trials: effect intensieve glucose regulatie valt tegen Achieved HbA1c: 1. Gerstein NEJM Patel NEJM Duckworth NEJM % vs 7.5% 6.5% vs 7.3% 6.9% vs 8.4% Adapted from Ceriello Dresden 2010

32 Nog lager is niet beter! Adapted from Ceriello Dresden 2010

33 Werkgroep Infectieziekten Nieuwe middelen? Portfolio: veilig en cardiovasculair risico verlagend

34 Incretines Mother nature: Gilamonster GLP1 receptoragonisten DPP-4 remmers

35 Incretines reguleren mede de glucosestofwisseling door beïnvloeding van de eilandcelfuncties Inname van voeding Afgifte van incretines Actief GLP-1 en GIP Glucose afhankelijk Pancreas Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) Bètacellen Alfacellen Glucagon door alfacellen (GLP-1) Glucose afhankelijk Glucose - opname en opslag in spieren en vetweefsel Stabielere glucose controle Glucose - afgifte in bloed door de lever

36 DPP-4 remmers versus GLP-1 analoog DPP-4 Incretin enhancers DPP-4 remmers, o.a. sitagliptine vildagliptine saxagliptine GLP-1 Incretin mimetics GLP-1 receptoragonisten exenatide liraglutide Oraal 1 of 2 maal daags Nauwelijks bijwerkingen Geen hypo s (wél met SU etc.) HbA1c daling gemiddeld 0.8% Geen harde eindpunt studies Subcutane injectie 1 of 2 maal daags Meest frequente bijwerking: misselijkheid Geen hypo s (wél met SU etc.) HbA1c daling gemiddeld 0.8% Geen harde eindpunt studies

37 Gewichts effect van medicatie voor glucoseverlaging Medicatie Biguanides Sulfonylureum derivaten Thiazolidinedionen (TZDs) Alfaglucosidase-remmers Insuline DPP-4 - remmers GLP-1 analogen Gewicht kg kg kg gering kg neutraal of daling - 3 tot -7 kg

38 ml/100ml/min Mogelijk gunstige cardiovasculaire effecten: verbetering endotheelfunctie In response to acetylcholine p<0.03 Baseline Post-GLP-1 infusion p<0.03 AUC, area under the concentration curve, acetylcholine induce vasodilation and hence increased blood flow Basu et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E

39 Kandidaat medicamenteuze interventies Intensieve glucose regulatie Cholesterolverlaging Bloeddrukverlaging Aspirine O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie?

40 CV mortality per person years Stamler J et al. Diabetes Care 16(2): , 1993 Hypercholesterolemie bij diabetes is extra schadelijk! < ³ 7.3 mmol/l Diabetes No diabetes total cholesterol

41 Small dense LDL-partikels extra atherogeen! No Diabetes LDL particles Diabetes LDL particles Normal LDL-cholesterol Normal LDL-cholesterol Low CHD risk High M. Austin JAMA 1988; 269: 1916

42 People suffering events (%) Heart Protection Study Major Cardiovascular Events, type 2 DM, n = Logrank p< PLACEBO SIMVASTATIN 5 HPS: Lancet 2003; 361: Years of follow-up Benefit/1000(SE) -1(6) 13(8) 34(9) 47(10) 51(15) 58(48)

43 Cumulative Hazard (%) CARDS: atorvastatine bij diabetes Relative Risk -37% (95% CI: -52, -17) Placebo P=0.001 Atorvastatin Years 2838 diabetes patients aged years atorvastatin 10 mg, primary prevention LDL reduction: 3.04 to 1.94 mmol/l Lancet Aug 21-27;364(9435):685-9

44 LDL daling voorspellen Simvastatine geeft in 95% van de gevallen een LDL daling tussen de 34% en 39%. Streef LDL LDL < 2.5 mmol/l LDL < 2.0 mmol/l LDL < 1.8 mmol/l Maximaal uitgangs LDL (95% CI) 3.8 tot 4.1 mmol/l 3.0 tot 3.3 mmol/l 2.7 tot 3.0 mmol/l

45 Kandidaat medicamenteuze interventies Intensieve glucose regulatie Cholesterolverlaging Bloeddrukverlaging Aspirine O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie?

46 Stringente bloeddrukregulatie: vermindering vasculaire schade Microvasculair Macrovasculair <180/105 mm Hg <150/85 mm Hg Onafhankelijk van klasse middel UKPDS BMJ 317 : 703

47 Patients with Events (%) ACCORD: lagere streefwaarde is niet beter en mogelijk zelfs schadelijk Primary Outcome Nonfatal MI, Nonfatal Stroke or CVD Death <140 mmhg <120 mmhg HR = % CI ( ) Years Post-Randomization 4733 participants with diabetes N Engl J Med 2010; 362:

48 Proportion with primary endpoint RAAS blokkers beter bij nefropathie 0,7 0,6 0,5 P=0.02 for irbesartan compared to placebo 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Irbesartan (n) Amlodipine (n) Placebo (n) *Composite of a doubling of serum creatinine, end stage renal disease, or death Months of Follow-up Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):

49 Bloeddrukdaling antihypertensiva syst bloeddruk RR daling mmhg 1 middel % 2 middelen % 3 middelen % risicoreductie hartaanval Vooraf risico 16% tot 19% komende 10 jaar (Maximale dosering van elk middel)

50 Aantal benodigde antihypertensiva om streefbloeddruk te bereiken KPDS (<85 mm Hg, diastolisch) MDRD (92 mm Hg, MAP) HOT (<80 mm Hg, diastolisch) AASK (<92 mm Hg, MAP) RENAAL (<140/90 mm Hg) IDNT ( 135/85 mm Hg) 1 2 Aantal verschillende medicamenten 3 4 naar: Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al.

51 Kandidaat medicamenteuze interventies Intensieve glucose regulatie Cholesterolverlaging Bloeddrukverlaging Aspirine O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie? O.b.v. welke studie?

52 Aspirine bij diabetes? SECUNDAIRE PREVENTIE: Aspirine: I.p. alleen als secundaire preventie Evt. ij sterk verhoogd risico PRIMAIRE PREVENTIE BIJ DIABETES: BMJ Jan 12;324(7329):71-86

53 Werkgroep Infectieziekten Real life benadering Combinatie therapie: STENO studie

54 Primary endpoint (%) 60 Multifactoriele benadering P=0.007 Conventional therapy Intensive therapy T2DM patients with microalbuminuria targeting BS, BP, Lipids, proteinuria, ASA Months of follow-up Gæde P et al N Engl J Med 2003;348:

55 Conclusies Diabetes mellitus type 2: sterk verhoogd cardiovasculair risico Vasculaire leeftijd: 15 jaar hoger Risico wordt bepaald door individuele risicofactoren Behandelen o.b.v. nieuwe CVRM richtlijn: verhoogd risico + LDL >2.5 mmol/l of RR >140/90 mmhg