Nieuwe geneesmiddelen bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Nicolaas Schaper

Transcriptie

1 Nieuwe geneesmiddelen bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 Nicolaas Schaper

2 Non-insulin glucose verlagende medicatie Insulin, metformin, SU (briefly) GLP-1 (s.c.), ook in fixed combination met insuline DPP-IV inhibitors (+ MF) SGLT-2 inhibitors (+MF)

3 Glucagon and insulin in glucose homeostasis + Insulin Glucose Glucagon +

4 Klassieke glucose verlagende medicatie Metformin (ongeveer 10 Euro/ 3 maanden) SU derivaten (ongeveer 45 Euro/ 3 maanden) Insuline ( Euro/ 3 maanden)

5 Nadelen huidige standaard therapie Metformine: 25% non-responders, GI bijwerkingen SU: Gewichtstoename, hypo s, effect mortaliteit? Insuline: Gewichtstoename, hypo s, effect mortaliteit? (toegenomen bij hogere doses*?), belastend Geen van de therapieën duidelijk effect op CVD Wel alle 3 gunstig effect op mrco-angiopathie * 1 E/kg/dag. Holden et DOM 2015

6 Nieuwe middelen SGLT-2 remmers GLP-1 agonisten (+ combinatie met insuline) DPP-IV remmers

7 FDA voorschriften: CV-veiligheid van diabetesmedicatie Non-inferieurteits grens HR 1,3 Non-inferieurteits grens HR 1,8 Registreerbaar; geen postmarketing studie Superieur Non-inferieur ~120 events in phase 3 programma nodig om beneden HR 1,8 te vallen Registreerbaar; wel postmarketing studie Non-inferieur Inferieur Niet registreerbaar Underpowered 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 HR;Hazard Ratio. 1. Aangepast naar: Hirshberg, et al. Diabetes Care. 2011;34:S101-S106. Hazard Ratio 991,957,011Exp01/05/2018

8 GLP-1

9 Insulin secretion is increased after oral glucose vs iv glucose Oral Glucose Tolerance Test Glucose (mg/dl) g glucose Insulin (pmol/l) Time (min) Time (min)

10 The incretin effect: difference between oral and iv insulin response OGTT and matched iv Infusion Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l) Time (min) Time (min) Oral IV Nauck JCEM 1986

11

12 GLP-1 analogs Twee maal/ eenmaal daags en 1x week injectie Hba1c ongeveer 1% lager Gewichtsverlies 2-4 kg Minder hypo s Visboll BMJ 2012; Marso NEJM 2016

13 Leader trial: Primary and Exploratory Outcomes. Marso N Engl J Med 2016;375:

14 SUSTAIN trial (Semaglutide): cardiovascular outcomes. Marso N Engl J Med 2016;375:

15 Leader trial: renal outcome Mann JFE et al. N Engl J Med ;377:

16 Sustain: Glycated Hemoglobin and Body Weight. Marso N Engl J Med 2016;375:

17 GLP-1 analogs Twee maal/ eenmaal daags en 1x week injectie Hba1c ongeveer 1% lager Gewichtsverlies 2-4 kg Minder hypo s CVD eindpunten na 3.8 jaar Liraglutide: 23% minder CVD complicaties (NNT 53) 22% minder renale complicaties Visboll BMJ 2012; Marso NEJM 2016

18 Potential mechanisms mediating a beneficial effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists on reducing cardiovascular events.

19 GLP-1 analogs GI bijwerkingen (nausea, vomiting, diarree) Duur ( Euro/jr) Alleen vergoed bij inadequate metabole controle: na max MF/ SU en BMI > 35 of BMI > maanden insuline therapie Eerste voorschrift door internist (huisarts moet dbc sluiten à inkomen verlies)

20

21 SGLT-2 remmers

22 SGLT-2 remmers In nier dagelijks gram glucose terugresorptie door sodium-glucose co-transporters (SGLT) 1 en 2 Glucose wordt samen met natrium (=sodium) geresorbeerd!

23 SGLT-2 Per glucose molecuul: 1 molecuul Na+ terugresorptie

24 SGLT 2 97%* SGLT1 3%*

25

26 SGLT-2 remmers Hba1c verlaging ± 0,8-1,0%, hoe hoger Hba1c hoe beter Gering gewichtsverlies & geen hypo s Geringe daling RR (3-6 mmhg) en triglyceriden Zeer geringe stijging LDL & HDL Daling urine-zuur, stijging serum fosfaat Minder CVD met lagere mortaliteit Renoprotectie

27 Empa-reg trial Placebo Empagliflozine 10 mg Empagliflozine 25 mg Zinman B et al. N Engl J Med 2015

28 Empa-reg trial Zinman B et al. N Engl J Med 2015

29 Empa-reg trial Zinman B et al. N Engl J Med 2015

30 Doubling of serum creatinine, initiation of renal replacement therapy, or death due to renal disease Wanner C N Engl J Med 2016

31 CANVAS trial Neal B N Engl J Med 2017.

32 Cardiovascular Outcomes in CANVAS Program. Neal B N Engl J Med 2017.

33 Effects of Canagliflozin on Cardiovascular, Renal, Hospitalization, and Death Events in the CANVAS Program.

34 CVD REAL Study (n= ) Hospitalization for heart failure: SGLT-2i vs other drug Kosiborod Circulation 2017

35 Hematocrit over time Silvio Diab Care 2018;41:

36 Change in pulse pressure during empagliflozine

37 Afname vetweefsel tijdens canagliflozine Cefalu Lancet 2013;382:

38 The pleiotropic effects of SGLT-2 inhibition BP Arterial stiffness Albuminuria SNS acitivity (?) Weight Visceral adiposity Glucose Insulin Oxidative Stress Uric Acid LDL-c HDL-c TG s

39

40 Canagliflozine: verhoogd aantal fracturen

41

42 Nadelen SGLT-2 therapie 1. Urogenitale infecties 2. Volume depletie 3. Keto-acidose (remming insuline en stimulatie glucagon) 4. Meer fracturen (dapagliflozine, canagliflozine) 5. Meer teenamputaties (canagliflozine) 6. Wat is stijging Ned. zorgbudget bij voorschrijven aan iedere patiënt? meer dan 500 miljoen Euro/ jaar!

43

44

45 Microvasc. risico Macrovasc. risico Hypo risico Gewicht Metformine Omlaag Omlaag Niet verhoogd SU derivaat Omlaag Neutraal Licht verhoogd Neutraal Omhoog Insuline Omlaag Neutraal (verhoogd?) Verhoogd Omhoog DPP-4 remmer GLP-1 analoog SGLT2- remmer Onbekend Neutraal Niet verhoogd Verlaagd Verlaagd Niet verhoogd Verlaagd Verlaagd Niet verhoogd Neutraal Omlaag Omlaag/ Neutraal

46 Glucose regulatie & de patiënt: ABCDE-PC 1. Age 2. Body weight 3. Complications & co-morbidities 4. Duration diabetes 5. Employment 6. Patient preferences 7. Costs Mede obv Inzucchi 2015

47 Patiëntkarakteristieken mmol/mol (6,6 7,0%) DM duur <10 jr en relatief jonge pt MF DM duur >10 jr Morbide obesitas (BMI > 35) Bariatrische chirurgie of MF Beroepsfactoren (met vermijden ernstige hypo s) MF Kwetsbare pt of beperkte levensverwachting (<5jr) Manifest HVZ in voorgeschiedenis MF + SU MF + GLP1 MF Watchfull waiting MF mmol/mol (7,1 7,5%) MF + SU + DPP4 of SGLT2 MF + SGLT2 MF + SU + GLP1 of SGLT2 MF + DPP4 of SGLT2 MF + SU + DPP4 of SGLT2 Drempelwaarden HbA1C mmol/mol (7,6 8,0%) MF + SU MF + DPP4 of SGLT2 MF MF + SGLT2 of DPP4 MF + SU + SGLT2 of DPP mmol/mol (8,1 8,5 %) >68 mmol/mol (>8,5%) MF + Insuline MF + Insuline MF + Insuline (+ evt. SGLT2) Indien BMI>30: MF + Insuline + GLP1 MF + Insuline Indien BMI>30: MF + Insuline + GLP1 MF + DPP4 MF + Insuline Indien BMI>30: MF + Insuline + GLP1 MF + Insuline LEGENDA Monotherapie Dualtherapie Triple therapie Toevoegen insuline DPP4 = DPP4 remmer, SGLT2 = SGLT2 remmer, HVZ = hart- en vaatziekten

48 The future diabetes care?