Nieuwe middelen bij type 2 DM, verandering in diabeteslandschap? Refresh en Update. Jan Tillemans, huisarts Arianne van Bon, internist endocrinoloog

Transcriptie

1 Nieuwe middelen bij type 2 DM, verandering in diabeteslandschap? Refresh en Update Jan Tillemans, huisarts Arianne van Bon, internist endocrinoloog

2 We leven in een wereld van steeds meer informatie en steeds minder betekenis. Jean Baudrillard

3 PKoothogzorg.nl

4 Inhoud presentatie standpunt huisartsenketenzorg (= NHG standaard, stichting Langerhans, Instituut Verantwoord Medicijngebruik) aanvullingen tweede lijn niet aan bod deze avond: leefregels bariatrie

5 Disclosure belangen sprekers (potentiële) belangenverstrengeling Geen voor deze bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Geen

6 Een ideaal anti-diabetes geneesmiddel verlaagt nuchtere glucosespiegel met 30-50% verlaagt bloeddruk met > 10 mm Hg verlaagt LDL-cholesterol met 15% en verhoogt HDL-cholesterol met 8% je voelt je er beter door Dit middel is er al: 10 kilo afvallen

7

8 Genen veranderen met 0.5%/miljoen jaar!!! generaties generaties

9 Bloedglucoseverlagende middelen: Acarbose Dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers) Glucagon-like peptide 1-agonisten (GLP-1-analogen) Insuline Metformine (1 e keus) Natrium-glucose-cotransporter 2-remmers (SGLT-2- remmers) Pioglitazon Repaglinide Sulfonylureumderivaten (SU-derivaten)

10 De NHG standaard (okt 2013) maakt onderscheid tussen: middelen IN het stappenplan (metformine, SU-preparaten, insuline) middelen BUITEN het stappenplan om (acarbose, repaglinide, pioglitazon, DPP4 remmers, GLP-1 analogen, SGLT2 remmers)

11 Nieren en metformine. Wat is waar? metformine is nefrotoxisch metformine wordt door de nieren uitgescheiden antwoorden zijn beide waar

12

13 Bijwerkingen METFORMINE Contraindicaties gastrointestinale klachten smaakverandering erytheem/jeuk vitamine B12 tekort lactaatacidose overgevoeligheid egfr < 30 ml/min acuut risico NF daling bij hypoxie leverfunctiestoornis (ALAT > 2,5x normaalwaarde) alcoholproblematiek

14 Interactie Metformine/Cumarinederivaten vermindering antistolling trombosedienst inlichten

15 Hoeveel kilo komen patiënten gemiddeld aan in gewicht na 10 jaar gebruik van SUderivaten (in vergelijking met metformine)? 2 kilo 5 kilo 10 kilo Gemiddeld 2 kg in vergelijking met metformine (Saenz, 2005).

16 1. Glucose bindt aan GLUT 2. Productie ATP 3. ATP-afhankelijke K-kanalen sluiten 4. Depolarisatie 5. Ca-kanalen openen 6. Insulinesecretie vindt plaats

17 Bijwerkingen SU-derivaten Contraindicaties hypoglykemie gastrointestinale klachten gewichtstoename cardiovasculaire veiligheid? overgevoeligheid egfr < 30 ml/min, (geldt niet voor glicazide en tolbutamide) leverfunctiestoornis (ALAT > 3x bovengrens van normaal)

18 Voordelen glicazide tov andere SUpreparaten minder hypoglykemieën lager risico op cardiovasculaire mortaliteit en sterfte door alle oorzaken geen dosisaanpassing nodig bij een verminderde nierfunctie

19

20 Er bestaan in Nederland gliclazidetabletten van 30 mg en van 80 mg. Welke uitspraak is waar? gliclazide 80 werkt sterker dan gliclazide 30 alleen gliclazide 30 is een tablet met vertraagde afgifte gliclazide 30 en gliclazide 80 werken even sterk gliclazide 80 werkt langer dan gliclazide 30

21 Casus Man, 72 jaar sinds 4 jaar DM2. Medicatie metformine 2 dd 1000 mg hydrochloorthiazide 1 dd 12,5 mg lisinopril 1 dd 20 mg simvastatine 1 dd 40 mg Jaarcontrole HbA1c 57 mmol/mol Nuchtere glucose 9,8 mmol/l

22 Vervolg Casus U besluit samen met de patiënt om een 2e bloedglucoseverlagend middel in te zetten. Bij de bespreking van de verschillende middelen hebt u het ook over het risico op hypoglykemieën. Meneer van E. geeft aan liever geen hypoglykemieën te willen hebben. U overweegt dat DPP-4-remmers minder hypoglykemieën geven en bovendien las u in een reclamefolder van een DPP-4-remmer: optie in NHG standaard, kracht, bewijs en ervaring, sterke HbA1cverlaging en wereldwijd > 50 miljoen recepten.

23 Wat is Waar vlg de NHG standaard? dat meneer van E. liever geen hypoglykemieën wil, is een gegronde reden om een DPP-4-remmer te kiezen als één van de middelen (metformine, SU-derivaat, insuline) op bezwaren stuit, dan moet u kiezen uit de overige beschikbare bloedglucoseverlagende middelen

24 Middelen buiten het stappenplan Acarbose DPP4-remmers GLP-1-analogen Pioglitazon Repaglinide SGLT-2-remmers

25 Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: veiligheid op langere termijn mate van HbA1c-daling risico op hypoglykemieën effect op gewicht kosten (zie:

26 Gemiddelde HbA 1c -daling (mmol/mol) Kans op hypo Gewicht Lange termijn veiligheid Kosten metformine per 3mnd 4,30 euro Acarbose 8-9 Geen Geen Goed 38 euro Repaglinide 11 Gering Duidelijke toename Goed 32 euro DPP4- remmers 7-9 Geen Geringe toename Onbekend 127 euro GLP-1 analogen 11 Geen Afname Onbekend 350 euro Pioglitazon 9-11 Geen Duidelijke toename Slecht 4 euro SGLT-2 remmers 5-10 Geen Afname Onbekend euro

27

28

29 Middelen buiten stappenplan middelen met bekende lange termijn veiligheid (acarbose, repaglinide) middelen met onbekende lange termijn veiligheid (DPP-4 remmers*, GLP-1 analogen*, SGLT-2 remmers*) middelen met slechte lange termijn veiligheid (pioglitazon*) (*= informed consent)

30 Welke uitspraak is waar? Meerdere antwoorden mogelijk. acarbose is gewichtsneutraal acarbose veroorzaakt evenveel hypoglykemieën als SU-derivaten acarbose is qua kosten vergelijkbaar met metformine bij gebruik van acarbose moet controle van de leverfunctie plaatsvinden

31 Bijwerkingen Acarbose Contraindicaties flatulentie diarree ernstige leverfunctiestoornis inflammatoire darmziekten (predispositie) darmobstructie

32 Samenvatting Acarbose (alpha-glucosidase remmer): toepasbaar naast dieet, in combinatie met SU, in combinatie met metformine en in combinatie met insuline remmen afbraak van koolhydraten ( uitsmeren opname glucose ) effectiviteit beperkt door bijwerkingen: flatulentie in NL weinig gebruikt, veel in Japan en China

33 Welke uitspraak geldt zowel voor acarbose als repaglinide(novonorm )?. een verminderde nierfunctie vormt een contra-indicatie de effectiviteit op diabetesgerelateerde eindpunten is onbekend het gebruik bij verminderde leverfunctie is veilig het werkingsmechanisme komt overeen met dat van de SU-derivaten

34 Samenvatting Repaglinide (is een benzoëzuur derivaat): werken analoog aan SU - zeer snelle inwerktijd, korte halfwaardetijd alternatief voor SU - niet in combinatie met SU toediening bij de maaltijd worden vrijwel niet gebruikt in NL

35 Bijwerkingen pioglitazon? Meerdere antwoorden mogelijk. botfracturen hartfalen blaascarcinomen macula-oedeem Alle bijwerkingen Botfracturen 1 tot 10 %

36 Welke van onderstaande beweringen is waar?.

37 DPP(dipeptidylpeptidase)-4 remmers ( incretine-enhancers ) linagliptine (Trajenta ) saxagliptine (Onglyza ) sitagliptine (Januvia ) vildagliptine (Galvus )

38 Welke van onderstaande beweringen is waar?. DPP-4-remmers zijn gewichtsneutraal de meest voorkomende bijwerkingen van DPP-4-remmers zijn gastro-intestinale klachten DPP-4-remmers verlagen het HbA1c met gemiddeld 7 tot 9 mmol/mol DPP-4-remmers verlagen het risico op microvasculaire complicaties

39 Bijwerkingen DPP-4 remmers Contraindicaties meer bovenste luchtweginfecties meer opnames met hartfalen lange termijn? hartfalen

40 Samenvatting DPP-4 remmers verlagen HbA1c met 7-9 mmol/l in vergelijking met placebo geen hypo lichte gewichtstoename van 0,7 kg relatief weinig bijwerkingen onbekend: langetermijnveiligheid* (*informed consent)

41 VERGOEDING DPP-4 remmer: voor verzekerde met diabetes mellitus type 2 die aan ALLE volgende voorwaarden voldoet: die niet behandeld kan worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat (SU-derivaat) die geen insuline gebruikt die dit middel gebruikt als monotherapie of als een tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een SU-derivaat (

42 GLP(glucagon-like peptide)-1 analogen ( incretine-mimetica ) exenatide BID (Byetta )(2d) exenatide QW (Bydureon ) (1w) liraglutide (Victoza ) (1d) lixisenatide (Lyxumia ) (1d)

43 Welke uitspraak over GLP-1-analogen is waar?. zijn oraal beschikbaar geven een gemiddelde gewichtsafname van 0,7-2,5 kilo ten opzichte van placebo veroorzaken meer hypoglykemieën dan metformine urineweginfectie is een bijwerking

44

45 Bijwerkingen GLP-1 analoog Contraindicaties vooral gastrointestinale klachten (misselijkheid, diarree, buikpijn, verminderde eetlust, braken) lange termijn? pancreatitis?

46 VERGOEDING GLP-1 ANALOOG voor verzekerde met diabetes mellitus type 2 die aan ALLE volgende voorwaarden voldoet: BMI 35 kg/m 2 1e recept door internist onvoldoende regulatie met combinatie metformine en SU-derivaat in de maximaal verdraagbare doseringen geen insuline gebruik (tenzij al gestart voor 1 mei 2011) (

47 Samenvatting GLP-1 analogen effectief in glucoseverlaging gewichtsverlies gastro-intestinale bijwerkingen toediening per injectie (duur) alternatief voor insuline onbekend: langetermijnveiligheid* (*informed consent)

48 SGLT(sodium-glucose co-transporter)- 2 remmers canagliflozine(invokana ) dapagliflozine (Forxiga ) empagliflozine (Jardiance )

49 Welke uitspraak over SGLT-2 remmers is waar? zijn gewichtsneutraal het NHG beveelt gebruik van deze middelen (vooralsnog) niet aan geven risico op hypoglykemie grijpen aan op het incretinesysteem

50

51 Bijwerkingen SGLT-2 remmers Contraindicaties urogenitale infecties (11%bij vrouw, 4% bij man) recidiverende UWI s volumedepletie (cave ouderen, bij diuretica) minder effectief bij egfr lange termijn?

52 VERGOEDING SGLT-2 remmer voor verzekerde met diabetes mellitus type 2 die het middel gebruikt in combinatie met metformine, waarbij het gebruik van een SU-derivaat op bezwaren stuit vanwege contra-indicaties of intolerantie, OF die het middel gebruikt in combinatie met een SUderivaat, waarbij het gebruik van metformine op bezwaren stuit vanwege contra-indicaties of intolerantie, OF die het middel gebruikt in combinatie met metformine en een SU-derivaat, waarbij het gebruik van insuline op bezwaren stuit vanwege contraindicaties of intolerantie (

53 Samenvatting SGLT-2 remmers nieuw werkingsmechanisme - glucosurie redelijke daling HbA1c (5-10 mmol/mol) beperkte daling gewicht beperkte bijwerkingen mogelijk verhoogde kans blaaskanker onbekend: langetermijnveiligheid * (*informed consent)

54 Take home message Nieuwe middelen beperkt effect op HbA1c gunstig effect op gewicht weinig bijwerkingen duur cardiovasculaire outcome?

55 Take home message Voorschrijven met terughoudendheid kritisch Soms goed alternatief Leefstijl blijft hoeksteen van therapie

56 Take home message Start therapie type 2 DM Stap 1 metformine Stap 2 toevoegen SU Stap 3 derde oraal middel of insuline of GLP-1-analoog Individueel behandelplan

57 voorkomen is beter dan genezen

58 Nog vragen?

59 Nieuw / In ontwikkeling NovoNordisk Insuline DgluDec (Tresiba) Lira plus Insuline Lilly Dulaglitide Humalog 200 Kunstmatige alvleesklier

60 Kunstmatige alvleesklier INSULINE GLUCAGON TWEE SENSOREN SLIM /ZELF- LEREND ALGORITME + BEWEGINGSDETEC TIE

61 De ontwikkeling Prototype 1 Prototype 2 Prototype 3 Prototype 4 (2005) (2008) (2011) (2013) CE markering

62 Laatste versie

63 Risk reduction with intensive therapy of type 2 diabetes (UKPDS)

64 SAVOR-TIMI 53 SAVOR TIMI 53, NEJM 2013 Uitgevoerd wegens wetswijzinging in 2008 Multicenter randomized double blind, placebo controlled trial, fase patiënten, follow up 2 jaar Inclusie: > 40 jaar, HbA1c 6,5 12%, CVD in VG of multiple CRF (leeftijd, roken, HT, dyslipidemie) Saxagliptine vs placebo tot einde van studie periode, overige CVRM via eigen behandelaar End points: CV sterfte, MI, stroke, opname wegens hartfalen, coronair interventie, IAP Sponsor: Astra Zeneca

65 Results

66 Conclusie

67 EXAMINE, NEJM 2013 Post-marketing studie in high-risk patiënten Multicenter randomized double-blind trial 5380 patiënten, follow up 18 maanden Inclusie: 15-90d post ACS, HbA1c 6,5-11% Alogliptin vs placebo tot einde studie periode, overige CVRM via eigen behandelaar End points: CV sterfte, MI, stroke, coronaire interventie

68 Results

69 Conclusie

70

71 SAVOR vs EXAMINE SAVOR TIMI 53-27% toename HF bij saxagliptine (p = 0,007) EXAMINE - 19% toename HF bij alogliptine (p = 0,24) SAVOR: hartfalen in VG of verhoogd NT pro BNP op baseline verhoogd risico opname hartfalen.

72 Resultaten 9 relevante datasets, patiënten Verschillende DPP 4 remmers geïncludeerd Significante toename hartfalen (15%, P=0,017) Zonder SAVOR-TIMI 53 verschil niet significant Geen verschil in low-risk patiënten Geen duidelijk mechanisme