Risk factors for renal function abnormalities

Transcriptie

1

2 Risk factors for renal function abnormalities

3 Nederlandse samenvatting Dit proefschrift probeert mogelijke risicofactoren voor progressief nierfunctieverlies te identificeren in een niet-diabetische populatie. Nierfunctie verslechtering, en met name het aantal mensen dat in dialyse komt, lijkt met de steeds verder vergrijzende populatie een groot probleem te worden. Vanuit onderzoek in diabeten is reeds bekend dat een klein beetje eiwit in de urine, microalbuminurie ( mg/24uur), en een verhoogde filtratie van de nier, hyperfiltratie, voorlopers zijn voor nierschade. Aangezien diabeten worden gecontroleerd voor hun ziekte, kunnen deze renale veranderingen reeds in een vroeg stadium ontdekt worden. Niet-diabeten komen alleen dan in het medische circuit wanneer er al renale schade is. Om ook deze mensen in een vroeg stadium te kunnen opsporen, zal onderzocht moeten worden of deze vroege markers van nierfunctie veranderingen zoals microalbuminurie en hyperfiltratie ook bij niet diabeten voorkomen en zo ja, of deze mensen ook bepaalde kenmerken oftewel risicofactoren hebben waar aan ze te herkennen zijn. In hoofdstuk 1 hebben wij onderzocht of deze vroege markers ook bij niet-diabeten aanwezig zijn. Wij hebben dat bekeken in een grote populatie studie genaamd PREVEND (Prevention of REnal and Vascular End stage Disease). Deze studie was opgezet om de oorzaken en gevolgen van microalbuminurie, een klein beetje eiwit in de urine ( mg/24uur), op hart- nier- en vaatziekten te bekijken in personen tussen de jaar oud. Wij zagen dat de groep met microalbuminurie een hoger risico hebben op hyperfiltratie dan de mensen zonder verhoogd eiwit in de urine. Zelfs de groep mensen met een hoog normale hoeveelheid eiwit in de urine (15-30 mg/24uur) hebben al een hoger risico op hyperfiltratie, terwijl mensen met macroalbuminrie (>300 mg/24uur) meer kans hebben op een verminderde nierfunctie. Dit zelfde parabole patroon wordt ook gezien bij diabetisch onderzoek, waarbij ook wordt aangetoond dat microalbuminurie geassocieerd is met een slechte renale prognose. Een groot deel van de mensen die uiteindelijk in dialyse komen blijken atherosclerose te hebben van hun nierarterieen. In tegenstelling tot het hart, is de nier in staat om te compenseren voor het verlies van nefronen, de kleine onderdelen waaruit de nier bestaat. Daarom zal dit alleen dan tot nierfunctie verlies leiden, wanneer een groot deel van deze nefronen is aangedaan. Omdat atherosclerose ook de nier kan aantasten hebben wij

4 onderzocht of de klassieke risicofactoren voor hart- en vaatziekten zoals roken, overgewicht en hoge bloeddruk, ook risicofactoren voor nierfunctie verlies zijn. Uit hoofdstuk 2 en 3 blijkt dat zowel roken als overgewicht belangrijke risico factoren voor nierfunctie veranderingen kunnen zijn. Roken is dosis afhankelijk geassocieerd met microalbuminurie, hyperfiltratie en een verminderde nierfunctie bij niet-diabeten. Personen die > 20 sigaretten/dag roken hebben een hoger risico op microalbuminurie, hyperfiltratie en verminderde nierfunctie dan personen die 20 sigaretten/dag roken, terwijl personen die langer dan een jaar gestopt zijn met roken geen verhoogd risico laten zien. Wat betreft overgewicht, personen met overgewicht en een centrale vetdistributie hebben een verhoogd risico op microalbuminurie, hyperfiltratie en een verminderde nierfunctie. Op vallend is, dat ook personen zonder overgewicht, maar met een centrale vetdistributie een verhoogd risico op een verminderde nierfunctie laten zien. Het lijkt er dus op dat niet zo zeer overgewicht op zich, als wel een centrale vetdistributie van belang is voor nierfunctie vermindering. Wat hoge bloeddruk betreft, hoofdstuk 5 behandelt de relatie bloeddruk en nierfunctie en albuminurie. Hierbij zagen we dat niet zo zeer de hoogte van de bloeddruk gerelateerd was aan de mate van nierfunctieverlies, in tegenstelling tot de hoeveelheid albuminurie die wel gerelateerd lijkt met de hoogte van de bloeddruk. Op vallend was verder, dat niet alleen personen met een slecht gereguleerde bloeddruk een hoger risico op een verminderde nierfunctie hebben, maar ook goed gereguleerde personen die voor hun bloeddruk meerdere geneesmiddelen gebruiken. Dit zou kunnen betekenen, dat wanneer iemand meerdere medicamenten nodig heeft om de bloeddruk goed te reguleren, die persoon zeer waarschijnlijk ook al renale schade heeft, welke alleen nog niet is opgemerkt. Deze bevindingen komen overeen met eerdere bevindingen over bloeddrukverlaging bij patiënten met nierarteriestenose, dit is een vernauwing in een van de grote niervaten. Deze patiënten lieten een significant nierfunctie verlies zien tijdens strenge bloeddrukverlaging. Met andere woorden die personen uit onze studie, met een verminderde nierfunctie onder goede bloeddruk controle met meerdere medicamenten, zouden onderliggend renale atherosclerose kunnen hebben. Risk factors for renal function abnormalities

5 Nederlandse samenvatting Gezien de resultaten van hoofdstuk 2, 3 en 5, lijken factoren die geassocieerd zijn met een verhoogde kans op hart- en vaatziekten ook geassocieerd met een grotere kans op nierschade. Dit suggereert een belangrijke rol voor het atherosclerotisch proces bij nierfunctiestoornissen. De vraag is nu welke mechanismen hierbij betrokken zijn. Natuurlijk zijn meerdere hormonale systemen betrokken bij de renale hemodynamiek, maar wij kozen ervoor om het hormonale systeem endotheline te bestuderen. Endotheline is een zeer krachtige vasoconstrictor en verhoogde spiegels zijn wel gezien bij personen die roken of overgewicht hebben. In hoofdstuk 6 wordt, door middel van een overzichtsartikel, de rol van endotheline besproken bij hoge bloeddruk en de relatie met de door hoge bloeddruk ontstane renale schade. Het is namelijk bekend dat de nier het meest gevoelige orgaan is voor de werking van endothelines. Het wordt wel gesuggereerd dat endotheline een belangrijke schade bevorderende factor is bij chronische nierziekte. Maar of endotheline ook een oorzakelijke factor is voor nierschade of alleen maar secundair hier aan is, is niet bekend. Genetische studies kunnen bijdragen om aan te tonen of een bepaalde factor oorzakelijk is of niet. Hoofdstuk 7 laat zien dat overexpressie van het endotheline-2 gen in ratten is geassocieerd met endotheel dysfunctie en media proliferatie, onafhankelijk van de bloeddruk. Endotheel dysfunctie wordt in cardiovasculaire studies wel gezien als de initiator van het atherosclerotisch proces, welke ook het niervaatbed zou kunnen aandoen. Endotheline zou dus als oorzakelijke factor kunnen fungeren in het atherosclerotisch proces bij ratten. Of endotheline ook een belangrijke oorzakelijke factor bij mensen kan zijn, op bijvoorbeeld nierfunctie verlies, is onbekend. In hoofdstuk 8 hebben we gekeken of een variatie in het endotheline gen bij mensen geassocieerd was met nierfunctie veranderingen. Inderdaad was een variatie in het endotheline gen geassocieerd met een verminderde nierfunctie in niet-diabeten. Dit doet vermoeden dat er mogelijk een meer oorzakelijk verband ligt tussen endotheline en renale schade. Uiteraard zullen onze bevindingen in vervolg studies bevestigd en verder onderzocht moeten worden. Concluderend, stellen we dat het verband tussen hyperfiltratie, albuminurie en een verminderde filtratie parallellen toont met het patroon bij diabetische

6 nefropathie. Daardoor zouden deze factoren wel als vroege markers van nierfunctie schade gebruikt kunnen worden. Personen met deze vroege markers van nierfunctie veranderingen blijken dezelfde klassieke risicofactoren te hebben, dat is roken en overgewicht, als bij cardiovasculaire ziekten. Dit vermoeden dat het atherosclerotisch proces ook bij nierfunctieverlies betrokken is. Tenslotte zou een variatie in het endotheline gen te samen met een atherosclerotisch risico profiel, dat is roken of overgewicht, kunnen leiden tot gegeneraliseerde athersclerose met meedoen van de nierarterieen. Of dit atherosclerotische proces wordt gemedieerd door endotheline geïnduceerde endotheel dysfunctie zal verder onderzocht moeten worden. Risk factors for renal function abnormalities