Welkom en opening Adriaan Kooy, MD PhD internist of diabetology & vascular medicine Bethesda DRC, The Netherlands De hoogtepunten van het 48 e EASD congres op één dag: donderdag 11 oktober in Nunspeet Disclosure Deze nascholing wordt mede mogelijk gemaakt dankzij de onvoorwaardelijke financiëlesteun van MSD,Novo Nordisk, Novartis en Sanofi. De sponsoren hebben op geen enkele wijze invloed op de inhoud van het programma, maar geven uitsluitend financiële steun aan de nascholing. De verantwoordelijkheid voor de samenstelling van het programma en de keuze van de sprekers liggen bij de cursusleiding. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de presentaties ligt bij de individuele sprekers. De baar advies & organisatie heeft op geen enkele wijze invloed op de inhoud van het programma en biedt de sponsoren evenmin deze mogelijkheid. Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 1
Programma voor de lunch Tijd Onderwerp Spreker 09.30 u Welkom en opening door de voorzitter Dr. Adriaan Kooy, internist, Bethesda Diabetes Research Centrum en 09.40u EASD 2012 nieuws voor uw praktijk Ziekenhuis Bethesda, Hoogeveen 10.05 u Nieuwe inzichten in de pathofysiologie van type 2 diabetes Prof.dr. Eelco de Koning, internist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden 10.30 u Diabetes en kanker nieuwe inzichten Prof. dr. JoostHoekstra, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam 10.55 u Pauze 11.30 u Hypoglycemie: morbiditeit en mortaliteit nieuwe inzichten 11.55 u EASDen ADA richtlijnen 2012: een goede basis voor de nieuwe Nederlandse Standaard? 12.20 12.45 u Nieuwevs oude behandelstrategieën: aanbevelingen voor de huisarts Dr. Bert Jan Potter van Loon,internist, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam Dr. Paul Bouter, internist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch Dr. Bas Houweling, huisarts, Sleeuwijk Programma na de lunch Tijd Onderwerp Spreker 12.45 u Lunch 13.45 u Nieuwe (orale) behandelstrategieën voor type 2 diabetes: de toepassing naderbij? 14.10 u Stamceltherapie bij diabetische complicaties: de toepassing naderbij? 14.35 u Pauze 15.00 u Pro contra debat: Het streven naar gewichtsreductie is leadingbij de farmacotherapeutische behandelkeuzes voor DM2 Dr. Louis Lieverse, internist, Maxima Medisch Centrum, Eindhoven Prof. dr. Marianne Verhaar, internist, Universitair Medisch Centrum, Utrecht Pro: Dr. Frank van Berkum, internist, Ziekenhuisgroep Twente, locatie Hengelo Contra: Dr. Ferdinand van der Does, huisarts, Rotterdam 15.45 Samenvatting en afsluiting Dr. Adriaan Kooy, internist, Bethesda Diabetes Research Centrum en Ziekenhuis Bethesda, Hoogeveen 16.00 Borrel Diabetes: de impact op sterfte naar doodsoorzaak (123.205 sterfgevallen onder 820.900 personen met 12.300.000 persoonsjaren at risk in 97 prospectieve studies) Doodsoorzaak Hazard ratio 95% BI Elke oorzaak 1,80 1,71 1,90 Kanker 1,25 1,19 1,31 Hart- en vaatziekten 2,32 2,11 2,56 Anders dan kanker of hart- en vaatziekten 1,73 1,62 1,85 Hazardratio is hier de sterfterisicoverhouding tussen de mensen met diabetes en hen zonder diabetes tijdens de vervolgperiode na correctie voor leeftijd, geslacht, BMI, SBP, nierfunctie, lipiden, CRP, rookgedrag, alcoholgebruik en soci0-economische status The Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: 828-841 Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 2
Diabetes: aantal sterfgevallen per 1000 persoonsjaren naar geslacht, diabetesstatus en doodsoorzaken (123.205 sterfgevallen onder 820.900 personen met 12.300.000 persoonsjaren at risk in 97 prospectieve studies) Doodsoorzaak mannen vrouwen DM+ DM- DM+ Elke oorzaak 29 12 23 7 Kanker 7 4 4 3 Hart- en vaatziekten 13 5 11 2 Anders dan kanker of harten vaatziekten DM- 6 3 6 2 Deelnemers: leeftijd 55 ±9 jaar (μ±sd), 48% vrouw,123.205 sterfgevallen (41.320 door kanker, 44.407 door HVZ, 27.661 door andere oorzaken en 9.818 door onduidelijke oorzaak) The Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: 828-841 Verloren levensjaren door diabetes The Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: 828-841 Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 3
EASD 2012 relevant nieuws voor uw praktijk Dr. Adriaan Kooy, internist Bethesda Diabetes Research Centrum en Ziekenhuis Bethesda Hoogeveen Onderwerp Pathofysiologie Nieuwe bevindingen Nature versus nurture Position statement EASD / ADA Zorg op maat determinantenvoor behandelkeuzes de opbouw van behandelcombinaties insulinetherapie Nieuwe middelen ORIGIN Early insulin Behandeldeterminanten Behandeling via incretines Bariatrische chirurgie Diabetes en cognitie What s hot in diabetes? DPP-4 remmers, GLP-1 therapie, SGLT-2 remmers Wat zijn de consequenties voor de behandelkeuzes? Gewicht en hypoglycemie: hoe zwaar wegen zij? Onverwacht nieuwe feiten? DM2 is reversibel diabetesduur gewichtsafname Cave behandelkeuzes? Afvallen hoe doen we dat? Darmflora en diabetes EASD / ADA position statement 2012 Zorg op maat determinanten voor behandelkeuzes de opbouw van behandelcombinaties insulinetherapie Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 4
Opbouw van behandelopties bij DM2 effectiviteit, hypoglycemie, gewicht, bijwerkingen en kosten Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the ADA and EASD. Diabetes Care 2012; 35: 1-16. Welke behandelcombinatie geeft de beste resultaten? Falen metformine monotherapie: vervolgstappen en hun determinanten Nieuwe inzichten voor solide behandelkeuzes? Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 5
NHG-standaard DM2 anno 2006 /2012 Stap 1 start metformine Stap 2 BMI <27 kg/m2 + SU BMI 27 kg/m2 + SU (geen HVZ/wel hartfalen) + pio (wel HVZ/geen hartfalen) Stap 3 1dd insuline NPH (+ metformine) Stap 4a 2x daags insuline NPH of mix insuline (+ metformine) Stap 4b 4x daags insuline (+ metformine) Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK 16 DM2 in de tijd: pathofysiologie en behandelopties Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK Gewichtseffecten van behandelopties DM2 Mitri J, Hamdy O. Expert Opinion on Drug Safety 2009; 8: 573-584. Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 6
Obesitas versnelde atherosclerosis Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK DPP-4-remmers stand van zaken rond veiligheid hart- en vaatziekten Meta-analyse van MACE s (= major cardiovascular events ) in 70 trials met DPP-4-remmers (24.018 patiëntjaren) vs comparators (17.289 patiëntjaren) Volgperiode gemiddeld 44,1 weken Odds Ratio = een risicoverhouding voor een gebeurtenis tussen twee groepen (hier: DPP-4 remmer versus comparator) Monami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E. Diabetes Obesity and Metabolism 2012 (in press) Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK De risicoverhouding tussen DPP-4 remmers en comparators in een meta-analyse van 70 trials Gebeurtenis Odds Ratio Relatieve risicoreductie MACE (CV sterfte + hartinfarct + CVA) 0,71 (0,59 0,86) 29% (14 41%) hartinfarct 0,64 (0,44 0,94) 36% (6 56%) CVA 0,77 (0,48 1,24) 23% (-24 52%) sterfte 0,60 (0,41 0,88) 40% (12 59%) Monami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E. Diabetes Obesity and Metabolism 2012 (in press) Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 7
GLP-1 stand van zaken rond veiligheid hart- en vaatziekten Meta-analyse van CV gebeurtenissen (MACE s = major cardiovascular events ) in: 15 trials (26-52 weken) met liraglutide (n=4.257) vs comparator (n= 2.382); 12 trials (12-52 weken) met exenatide (n=2.316) vs comparator (n = 1.629) Odds ratio MACE (CV sterfte / hartinfarct/cva) voor: liraglutide vs comparator : 0,73 (95% BI: 0,38 1,41) exenatide vs comparator : 0,70 (95% BI: 0,38 1,31) Marso SP et al. Diab Vasc Dis Res 2011; 8: 237-240 Ratner R et al. Cardiovasc Diabetol 2011; 10: 22-30 Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK Diabetes en kanker Intrinsieke effecten van diabetes? Effecten van behandelkeuzes? Diabetes en kanker wat weten we? Epidemiologie Mechanismen Invloed van behandelkeuzes Case control studies? Prospective randomized trials? Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 8
Diabetes: de impact op sterfte naar doodsoorzaak (123.205 sterfgevallen onder 820.900 personen met 12.300.000 persoonsjaren at risk in 97 prospectieve studies) Doodsoorzaak Hazard ratio 95% BI Elke oorzaak 1,80 1,71 1,90 Kanker 1,25 1,19 1,31 Hart- en vaatziekten 2,32 2,11 2,56 Anders dan kanker of hart- en vaatziekten 1,73 1,62 1,85 Hazardratio is hier de sterfterisicoverhouding tussen de mensen met diabetes en hen zonder diabetes tijdens de vervolgperiode na correctie voor leeftijd, geslacht, BMI, SBP, nierfunctie, lipiden, CRP, rookgedrag, alcoholgebruik en soci0-economische status The Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: 828-841 Hypothese Rol van insulineresistentie bij kanker insuline Hyperinsulinemie endogeen/exogeen insuline receptor Post-receptor defecten Glucosemetabolisme route Celproliferatie route Verminderde activiteit Verhoogde activiteit tgv. hyperinsulinemie DM2 en kanker de mechanismen er is meer dan hyperinsulinemie sec Reactieve hyperinsulinemie Verdringing IGF-1 door insuline van bindende eiwitten Modulatie via behandelkeuzes Insulin providing strategies Insulin sensitizing strategies Insulinepreparaten een extra risico? Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 9
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 10
Diabetes & cancer EASD 3/10/2012 a very short summary Case control studies: geen link tussen insulinepreparaten en (borst)kankerrisico Biases and confounders: zoveel mogelijk beheerst en kritisch gewogen Prospective trial: ORIGIN met overigens HVZ als primair eindpunt Hypoglycemie en mortaliteit Nieuwe inzichten met consequenties Hypoglycemie en sterfte: relevante fenomenen (sessie 3/10/2012) Onverklaarde acute doden: vaker bij patiënten met DM Dead in bed syndrome (6% van de sterfte bij DM < 40 jaar) cave relatie met nachtelijke hypoglycemie QT tijd verlenging bij (ernstige) hypoglycemie: ritmestoornissen liggen op de loer bij de kwetsbare (oudere) patiënt Hypoglycemie: naast tachycardie ook (paradoxale) bradycardie en asystolie (abnormale vagale respons) Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 11
Eerste jaars sterfte na ernstige hypoglycemie (Huskinson et al. P 613) Ambulance oproepen bij ernstige hypoglycemie (5,5 jaar) 1.312 episodes bij 858 patiënten 55% bij DM1 (gemiddeld: 49 jr; glucose 1,71 mmol/l), 39% bij DM2 (gemiddeld: 73 jr; glucose 1,96 mmol/l) 6% undefined 1 ste jaars sterfte: 17,1% 1 ste jaars sterfte na een hartinfarct bij diabetes in dezelfde regio (15,6%) Behandeling via incretines Nieuwe inzichten en vooruitzichten Madsbad S. Lancet 2009; 373: 438-439. Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 12
Incretines: nieuwe toepassingen Liraglutide ook effectief en veilig bij 10-17 jarige pubers met DM2 (Battelino et al. OP 01) Semaglutide (1x/week) effectiever dan liraglutide (1dd)? (Nauck et al. OP 02) Lixisenatide (1dd) meerwaarde bij insuline ±metformine (Aronson et al OP 03) Exenatide (E) + MF is effectiever dan E + glimepiride (G); G heeft geen meerwaarde bij E + MF (Gallwitz et al. OP5) Toevoeging van DPP-4 remmer linagliptine aan basaal insuline verbetert glucoseregulatie zonder toename hypo s of gewicht gedurende 52 weken (Yki-Yärvinen et al. OP6) Incretins (Glucagon-like peptide (GLP)-1 and Gastrointestinal insulinotropic peptide (GIP) regulate insulin secretion Ingestion of food GI tract Release of incretin gut hormones Active GLP-1 and GIP Pancreas Beta cells Alpha cells Glucose dependent Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP) Glucagon from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent Glucose uptake and storage in muscles and adipose tissue Glucose release into the bloodstream by liver More stable glucose control Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824 830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365 372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430 441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471 2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580 586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929 2940. 38 Diabetes en cognitieve functie Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 13
Cognitieve disfunctie bij (pre)diabetes Heeft de patiënt met prediabetes al vroeg een cognitieve achterstand? Insuline en insulineresistentie van het brein? Type 3 diabetes: diabetes van het brein? Welke factoren spelen oorzakelijk een rol? Metformin benefits the brains? (JAMA 5 september 2012) Cognitieve disfunctie en dementie bij diabetes per leeftijdscategorie Reijmer et al. Diabetes Metab Res Reviews 2010; 26: 507-519 DM2 en cognitie: feiten en nieuwe inzichten DM2: vaker cognitieve disfunctie en dementie MAAS (MAastricht Aging Study, N= 1.290, follow up 12 years): meer cognitieverlies bij bestaande DM2 in informatieverwerking en verbaal geheugen (Spauwen et al. OP18) Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 14
What s really hot in diabetes? Een kort overzicht van onderwerpen What s hot in diabetes? (1) Lichaamsbeweging in vrije tijd verlaagt het CVR, ook als je er later mee begint (OP54) Perifeer arterieel vaatlijden is een zeer krachtige voorspeller voor (CV) sterfte bij DM2 (OP55) Vrouwen hebben vaker DM dan mannen bij een (eerste) hartinfarct (OP60) Caloriebeperking met 2 maaltijden/dag helpt beter bij het afvallen, dan een vergelijkbare caloriebeperking met 6 maaltijden/dag (OP75) What s hot in diabetes? (2) De associatie tussen HbA1C en ziekenhuisopname i.v.m. HVZ is U-vormig (OP181) Hypoglycemie op IC: meer kans op sterfte (OP184) Verbetering van glucoseregulatie sensitiseert voor aspirine bij aspirineresistente patiënten met DM2 (OP232) Metformine antagoneert direct via de celcyclus de mitogene effecten van insuline en andere groeifactoren (OP218) Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 15
What s hot in diabetes? (3) Metformine stimuleert de GLP-1 afgifte en verbetert de postprandiale glucoseregulatie bij DM2 (OP219) Metformine verbetert de overleving van intestinale L- cellen (OP220) Darmflora (beïnvloedbaar door eetgedrag) de generator van inflammatie en insulineresistentie? We zijn wat we eten en wat we doen via voeding en darmflora? Darmflora (1,5 kg!) en metabolisme (Delzenne, Leuven) Bewerking voedingsstoffen door darmflora fysiologie van de gastheer, locaal en systemisch Schadelijke factoren zoals LPS laaggradige ontsteking en insulineresistentie DM Beschermende factoren zoals Bifidobacteriën, Faecalibacteriën versterken barrièrefunctie en remmen ontsteking Nutriënten (prebiotica, zoals inuline-type fructanen ITF) toename beschermende bacteriën Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 16
ITF wat doen ze? Toename L-cellen in ileum en colon bij muizen en daarmee toename incretines GLP-1 en GLP-2 Gunstige verandering darmflora De meerwaarde voor uw praktijk DM2 : niet één diagnose Meer zorg op maat (position statement) Ernstige hypoglycemieën zijn schadelijk Insulinepreparaten: niet intrinsiek kankerverwekkend Darmflora mogelijk mede bepalend voor ontstaan DM2 Nieuwe middelen: gunstige veiligheidsdata; harde eindpuntstudies zijn gaande Samenvatting en afsluiting Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 17
Leerpunten voor de praktijk Leefstijl weegt zwaarder dan genetica bij de pathofyisologie van diabetes Maar in welke mate is leefstijl genetisch bepaald? DM2, insulineresistentie en obesitas hebben een hoger kankerrisico Gewicht stuurt mee in de behandelkeuzes De insulinepreparaten toegepast in onze praktijk zijn niet intrinsiek kankerverwekkend Leerpunten voor de praktijk Nieuwe middelen: gunstige veiligheidsdata (MACE s, sterfte) versus comparator in meta-analyses, harde eindpuntstudies zijn gaande Position statement EASD/ADA: meer behandelkeuzes en meer zorg op maat een bijdragend gegeven voor de nieuwe NHG standaard? Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie 2010; 8: 27-34 Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 18
Standpunt NHG 2010 nog valide in 2012? De NHG heeft in april 2010 een standpunt gepubliceerd over GLP-1-mimetica, DPP-4-remmers, waarin voor terughoudendheid wordt gepleit i.v.m. de effectiviteit en het ontbreken van lange termijngegevens over harde eindpunten en bijwerkingen. Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK Behandelstrategie DM2 anno 2013? Stap 1 Stap 2 Stap 3 Stap 4 Noten Leefstijl + direct metformine BMI < 27 BMI> 27 Toevoeging SU / pioglitazon bij hoog CVR zonder hartfalen/ DPP-4 remmer Toevoeging DPP-4 remmerof GLP-1 Tripeltherapie: metformine + DPP-4 remmers / GLP-1 + SU / pioglitazon Metformine + insuline Metformine + insuline + DPP-4 remmer / GLP-1 (nog in onderzoek) Toepassing van GLP-1 wordt ontradenbij patiënten met risicofactoren voor pancreatitis (galstenen, alcoholisme, triglyceriden > 10 mmol/l) Behandelingen die gewichtstoename tegengaan genieten de voorkeur boven gelijkwaardige preparaten met gewichtstoename Lange termijnstudies zijn gaande met DPP-4 remmers (TECOS, SAVOR, CAROLINA) en GLP-1 (LEADER) Preventie van HVZ staat centraal bij de behandeling van DM2 Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK 19