DM-2: nieuwe medicatie, nieuwe pathway. en wat we hieruit leren

Transcriptie

1 DM-2: nieuwe medicatie, nieuwe pathway en wat we hieruit leren Dr. Frank NOBELS endocrino-diabetologie O.L.V. Aalst Stapsgewijze behandeling van DM-2 SU+GLIT SU MF+SU MF

2 klasse generische naam producten biguaniden metformine Glucophage, Metformax, Metformine gliniden repaglinide NovoNorm sulphonylurea gliclazide Diamicron, Gliclazide glipizide Glibenese, Minidiab gliquidone Glurenorm glibenclamide Bevoren, Daonil, Euglucon gliclazide L.A. Uni-diamicron glimepiride Amarylle glitazones pioglitazone Actos rosiglitazone Avandia al deze producten werken goed, maar hebben belangrijke neveneffecten 2

3 kg % 4/13/2010 HbA1c Over Time Rosiglitazone vs Metformin 0.13 ( 0.22 to 0.05), P=0.002 Rosiglitazone vs Glyburide 0.42 ( 0.50 to 0.33), P<0.001 Glyburide Metformin 7.0 Rosiglitazone pas op voor hypo s Time (years) Weight Over Time Rosiglitazone vs Metformin 6.9 (6.3 to 7.4), P<0.001 Rosiglitazone vs Glyburide 2.5 (2.0 to 3.1), P<0.001 Rosiglitazone Glyburide Metformin Time (years) 3

4 RECORD trial: rosiglitazone cv effect Home P, et al. June 5, DOI: /S (09) metformine 1 op 20 verdraagt het niet veel contraïndicaties - nierinsufficiëntie (creat > 1.5 mg/dl; MDRD < 30 ml/min) - ernstige hartdecompensatie (recidiverend longoedeem) - ernstige COPD (recidiverende respiratoire insufficiëntie) - ernstig leverlijden (levercirrhose Child C) 4

5 Insulin (µu/ml) Glucagon (µµg/ml) Glucose (mg/100 ml) 4/13/2010 nood aan nieuwe medicatie geen hypoglycemie geen gewichtstoename gunstig voor -celfunctie goed verdragen Insulin and Glucagon Response Type 2 diabetes mellitus (n=12)* Nondiabetic controls (n=11) 60 Meal Depressed/delayed insulin response Nonsuppressed glucagon *Insulin measured in five patients Adapted from Müller WA et al N Engl J Med 1970;283: Time (minutes) 5

6 Insulin (mu/l) Insulin (mu/l) 4/13/2010 Incretine effect 80 Control subjects (n=8) People with Type 2 diabetes (n=14) Incretin effect Time (min) Time (min) 180 Oral glucose load Intravenous glucose infusion Nauck et al. Diabetologia 1986;29:

7 Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on Islet Cell Function Ingestion of food slows gastric emptying GI tract Release of incretin gut hormones Active GLP-1 and GIP Pancreas Beta cells Alpha cells Glucose dependent Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP) Insulin increases peripheral glucose uptake Blood glucose control Glucagon from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent Increased insulin and decreased glucagon reduce hepatic glucose output Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145: ; Zander M et al Lancet 2002;359: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: GLP-1 Restores Insulin and Glucagon Responses in Patients With T2DM Glucose (mg/dl) C-peptide (nmol/l) Glucagon (pmol/l) 300 GLP-1 infusion 3.0 GLP-1 infusion 30 GLP-1 infusion * * * * * * * * * * GLP-1 Saline * * * Time (min) * * *P <.05 GLP-1 = glucagon-like peptide 1; T2DM= type 2 diabetes mellitus Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36: Time (min) 5 * * * * Time (min) 7

8 GLP-1 Preserved Morphology of Human Islet Cells In Vitro Control GLP-1 treated cells Day 1 Day 3 Islets treated with GLP-1 in culture were able to maintain their integrity for a longer period of time. Day 5 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144: medicatie op basis van dit concept : effectief weinig of geen hypoglycemie geen gewichtstoename, misschien afname gunstig voor -celfunctie combineerbaar met andere diabetesmedicatie 8

9 metabolisme van GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 T ½ = 1-2 min. Active GLP-1 DPP-4 DPP-4 inhibitor GLP-1 inactive GLP-1 = glucagon-like peptide 1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase 4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. metabolisme van GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 analoog Byetta spuiten Active GLP-1 DPP-4 Januvia, Galvus pillen DPP-4 inhibitor GLP-1 inactive GLP-1 = glucagon-like peptide 1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase 4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. 9

10 HbA 1c (% ± SE) FPG (mmol/l) 4/13/2010 DPP-4 inhibitoren (gliptines) - sitagliptin : Januvia (MSD) - vildagliptin : Galvus (Novartis) + metformin: Eucreas sitagliptin: 24-week Add-on Therapy to Metformin 8.2 HbA 1c 10.5 FPG Placebo (n=224) Sitagliptin 100 mg (n=453) Weeks Weeks SE = standard error All-patients-as-treated population LSM between-group differences at week 24 (95% CI): in HbA 1C vs placebo = 0.65% [ 0.77, 0.53] (P<0.001); in FPG vs placebo = 1.4 mmol/l [ 1.7, 1.1] (P<0.001) To convert FPG from mmol/l to mg/dl divide by Copyright 2006 American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; Reprinted with permission from the American Diabetes Association Placebo (n=226) Sitagliptin 100 mg qd (n=454) 10

11 Body weight (kg ± SE) Incidence (%) 4/13/2010 sitagliptin vs Sulfonylurea: 52-week Add-on to Metformin weigth hypoglycemia 50 3 Sulfonylurea + metformin (n=416) 2 Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389) 40 32% 1 30 P< % Weeks 0 Week 52 Sulfonylurea + metformin (n=584) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588) a Specifically glipizide; b All-patients-as-treated population. LS = least squares; LSM between-group difference at week 52 (95% CI): in body weight = 2.5 kg [ 3.1, 2.0] (P<0.001); LSM change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P<0.001) Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: sitagliptin: 24-week Add-on Therapy to Metformin GI-related AEs Sitagliptin 100 mg (n=464) Placebo (n=237) n (%) n (%) Abdominal pain 10 (2.2) 9 (3.8) Diarrhea 12 (2.6) 6 (2.5) Nausea 6 (1.3) 2 (0.8) Vomiting 5 (1.1) 2 (0.8) Adapted from Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:

12 HbA 1c (%) 4/13/2010 Vildagliptin Therapy Significantly Lowers HbA 1c Over the Course of 1 Year 8.4 Vildagliptin/MET (extension, ITT n = 42) PBO/MET (extension, ITT n = 29) Vildagliptin/MET (core, ITT n = 56) PBO/MET (core, ITT n = 51) P <.0001 P < % Week MET = metformin; PBO = placebo; ITT = intent to treat Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2004; 27(12): DPP-4 inhibitoren (gliptines) pro matige tot goede glycemiedaling weinig hypo s gebruiksgemak + + geen gewichtstoename vertraagt uitblussen van beta-cel zeer weinig neveneffecten Veelbelovend! contra (voorlopig) niet bij verminderde nierfunctie (MDRD < 50) kostprijs nog geen studies met harde eindpunten nog geen lange termijn gegevens over veiligheid 12

13 terugbetaling gliptines MF > 7% 4 m < 9% 12 m metabolisme van GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 analoog Byetta spuiten Active GLP-1 DPP-4 Januvia, Galvus pillen DPP-4 inhibitor GLP-1 inactive GLP-1 = glucagon-like peptide 1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase 4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. 13

14 antistoffen 14

15 2-h Postprandial Plasma GLP-1 (pmol/l) 4/13/2010 Postprandial Plasma Levels of Exenatide are higher than Levels of GLP-1 with Sitagliptin Baseline Exenatide Sitagliptin h Plasma Exenatide (pmol/l) Plasma GLP-1 Plasma Exenatide 29 Patients with T2D; Evaluable population, n=61 for all treatment groups; Mean Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24: SE; 2-wk posttreatment concentration data BY/ELB/11/2009/460 GLP-1 analoog gliptine krachtiger effect op glucose metabolisme 15

16 exenatide (Byetta ) : 3 j resultaten 217 patiënten open verlenging na gerandomiseerde studies max. dosis metformine en/of sulfonylurea + 10 µg Byetta 2 x /d Klonoff et al. CurrMedResOp 08;24: Stratification of Change in HbA 1c after 3 years based on Baseline HbA 1c 9% or HbA 1c <9% 0.0 HbA1c < 9% HbA1c 9% - 0.6% decrease with baseline HbA1c < 9% (mean 7.8%) % HbA 1c % - 2.1% decrease with baseline HbA1c 9% (mean 9.7%) - 2.1% Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24: BY/ELB/11/2009/460 16

17 Mean Change (%) 4/13/2010 exenatide (Byetta ) : 3 j resultaten Klonoff et al. CurrMedResOp 08;24: Improvement in Cardiovascular Risk Factors With 3.5 Years of Exenatide Treatment Placebo-controlled/Open-label Extension (Combined) TG LDL TC -12% * -6% * -5% * * +24% HDL SBP -2% ** N=151; *p<.001 **p<.05 DBP - 4% * 34 TG = triglycerides; SBP = systolic BP; DBP = diastolic BP From : Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24: BY/ELB/11/2009/460 17

18 Combination with metformin : Adverse Events Placebo (N = 113) Exenatide (5) (N = 110) Exenatide (10) (N = 113) Nausea 23% 36% 45% Diarrhea 8% 12% 16% Upper Respiratory Tract Infection 11% 14% 10% Vomiting 4% 11% 12% Nasopharyngitis 10% 9% 4% Hypoglycemia 5% 5% 5% De Fronzo et al. Diabetes Care 05;28: Combination with metformin : Adverse Events De Fronzo et al. Diabetes Care 05;28:

19 exenatide : veiligheid geen hypoglycemie (wel in combinatie met secretagoog) antilichamen (bij ± 6% van de patiënten hoge titers) : - geeft bij 1 op 2 minder effect - zeldzaam roodheid, pruritus op injectieplaats - geen veralgemeende allergische reacties gevallen van pancreatitis beperkte lange termijn gegevens exenatide (Byetta) pro goede glycemiedaling weinig hypo s gebruiksgemak + + gewichtsdaling vertraagt uitblussen van beta-cel beperkte neveneffecten Veelbelovend! contra niet bij verminderde nierfunctie (MDRD < 30) SC injectie 2x /d kostprijs nog geen studies met harde eindpunten nog geen lange termijn gegevens over veiligheid 19

20 terugbetaling Byetta MF+SU > 7.5% 12 m < 7% of m exenatide (Byetta ) : praktisch patiënt op metformine en sulfonylureum met HbA1c ,0 % (terugbetaling aanvragen) contraïndicaties: - nierfunctie: MDRD 30-50: spiegel x 2 max. 5µg/d MDRD < 30: spiegel x 4 contraindicatie - gastroparese 2 x 5 µg /d ged. 1 maand, nadien evt. 2 x 10 - wegwerppen voor 30d - minstens 6u tussen 2 injecties - vermijden nausea: ½ eten, trager eten, onmiddellijk voor maaltijd spuiten enkele dagkurves nodig : sulfonylureum? 20

21 exenatide (Byetta ) glargine (Lantus ) HbA1c bij start 8,2 1,0 % Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Byetta trage insuline gewicht kans op hypo: klein beperkte zelfcontrole 2 injecties niet op voortbouwen beperkte ervaring prijs gewicht kans op hypo: groter iets meer zelfcontrole 1 injectie op voortbouwen jarenlange ervaring prijs

22 HbA1c (%) Levensstijl maatregelen afwegen: - contraïndicaties afwegen: - -contraïndicaties gewicht - -effect gevaar op hypo gewicht - -gevaar lange termijn voor hypoglycemie veiligheid - -lange kostprijs termijn veiligheid - kostprijs Voeg secretagoog of gliptine toe Voeg 1 injectie insuline toe (alternatief exenatide) Complex insulineschema 8 Start metformine HbA1c (%) metformine gecontraïndiceerd of niet verdragen Levensstijl maatregelen Start secretagoog afwegen: - -contraïndicaties gewicht - -effect gevaar op hypo gewicht - -gevaar lange termijn voor hypoglycemie veiligheid - -lange kostprijs termijn veiligheid - kostprijs Voeg glitazone toe (of ga meteen naar insuline) Voeg 1 injectie insuline toe ((alternatief exenatide)) Complex insulineschema

23 Diabetes Project Aalst 23

24 zorgtraject voor opstart insuline Byetta stap 1: contract stap 2: diabetes-educator 1 ste lijn educatie (o.a. aanleren glycemie zelfcontrole) administratie glycemie zelfcontrole stap 3: enkele dagkurves stap 4: start insuline Byetta gastric bypass gastric feeding Dirksen et al. Diabetes Care 2010;33:

25 25

26 A. metformine: geen intolerantie of contraïndicatie STAP A1 (bij diagnose) STAP A2 STAP A3 STAP A4 goed gevalideerd: levensstijl + metformine metformine + secretagoog metformine + secretagoog + basale insuline metformine (+ secretagoog) + intensieve insuline minder goed gevalideerd: metformine + gliptine pro: - gebruiksgemak (geen titratie) - lage kans op hypoglycemie - gewichtsneutraal contra: - geen lange termijn gegevens - duurder metformine + gliptine + basale insuline metformine + secretagoog + exenatide pro: - gebruiksgemak (geen titratie) - lage kans op hypoglycemie - geeft gewichtsdaling contra: - nausea - SC injectie 2/d - onvoldoende lange termijn gegevens - veel duurder B. metformine: intolerantie of contraïndicatie STAP B1 (bij diagnose) STAP B2 STAP B3 STAP B4 goed gevalideerd: levensstijl secretagoog secretagoog + basale insuline (secretagoog) + intensieve insuline minder goed gevalideerd: secretagoog + glitazone pro: - uitstellen spuitjes contra: - veel neveneffecten - veiligheid op lange termijn? - duurder secretagoog + exenatide pro: - gebruiksgemak (geen titratie) - lage kans op hypoglycemie - geeft gewichtsdaling contra: - nausea - SC injectie 2/d - onvoldoende lange termijn gegevens - veel duurder - in België niet toegelaten!!! 26

27 kostprijs voor equipotente dosissen kost aan maatschappij : / maand metformine 2 x 850 mg/d : 4.1 gliclazide 3 x 80 mg/d : 13.5 pioglitazone 1 x 30 mg : 64.0 sitagliptine 1 x 100 mg/d : 45.0 exenatide 2 x 5 of 10 µg/d : Insulatard 40 E/d :

28 28