Pathofysiologie van DM type 2

Transcriptie

1 Sterrencursus Diabetes Mellitus type Pathofysiologie van DM type 2 Loek de Heide, internist-endocrinoloog endocrinoloog Medisch Centrum Leeuwarden 1

2 Pathofysiologie van DM type 2 Fysiologie van glucoseregulatie Insuline-resistentie Betacel-dysfunctie Medicatie Take Home Message 2

3 Normale glucoseregulatie : voeding Pancreas Glucose (G) Glucoseproductie VLDL productie Insuline Glucose opname Glucose opname Vetopslag Vetafbraak 3 01/07/2009

4 nuchter Glucagon Cortisol Adrenaline Glucoseproductie Pancreas Glucose (G) Insuline Glucose opname Glucose opname vetopslag Vetafbraak 4 01/07/2009

5 Glucose : 4 8 mmol/l insuline glucose Glucagon (nor)adrenaline Cortisol Groeihormoon 5

6 ADA 2009 Diabetes 1 : auto-immuun betacel-destructie Diabetes 2 : progressief verlies aan betacelfunctie bij insuline-resistentie Andere vormen van diabetes Zwangerschapsdiabetes 6

7 ADA 2009 Diagnose Diabetes 2 : Nuchter plasma-glucose > 7,0 mm Hyperglycaemie-klachten en glucose > 11,1 mm OGTT 75 g 2-uurs 2 waarde > 11,1 mm 7

8 Diabetes Mellitus 2 Insuline Resistentie en Verminderde Beta-cel functie 8

9 Diabetes Mellitus 2 Insuline Resistentie en Verminderde Beta-cel functie 9

10 Insuline-Resistentie Verminderde gevoeligheid van het lichaam voor het biologische effect van insuline 10

11 Insuline Glucose-transport in spiercellen en vetcellen Glycogeensynthese lever Glycogenolyse Opname aminozuren cel Vetzuurproductie vetcellen LDL-receptor Triglyceridensynthese Na-transport tubulus Adrenaline release bijnieren Noradrenaline-release release symp zenuwcellen 11

12 Insuline-Resistentie G L U C O S E Insuline Glucose Tijd

13 13

14 Insuline-Resistentie Genetische Factoren (Abdominale) Adipositas Lichamelijke Inactiviteit Roken Zwangerschap AIDS Sepsis Acromagalie PCOS 14

15 Diabetes type 2 en Overgewicht 15

16 Effect van liposuctie : 15 vrouwen : BMI 35 kg/m 2 8 met IGT, 7 met type 2 DM Large volume liposuction: 9.1±3.7 kg bij IGT en 10.5 ± 3.3 kg bij DM2 Reductie in totale vethoeveelheid : IGT 18 ± 3%, DM2 19 ± 2% Effect op metabole parameters? Klein ea. NEJM 2004; 350:

17 Large volume liposuction 17

18 Klein ea. NEJM 2004; 350:

19 Fat (tissue) Balance Fat in the wrong place Not only absolute amount, but location! 19

20 Ectopisch Vet Intra-abdominaal abdominaal Spier Lever Pancreas 20

21 Intra-abdominaal abdominaal vet 21

22 Intra-abdominaal abdominaal vet Sterker geassocieerd met (ontstaan( van) DM2 Meer lipolyse : FFA Meer cytokines : inflammatie Meer levervet 22

23 Insuline-resistentie en spiercel-vet 500 Insulin Sensitivity Rd (mg/m/min) x n = 19 r = 0.88 P = BMI <27 BMI >27 1 H Magnetic Resonance Spectroscopy McGarry JD. Diabetes 2002; 51: Intramyocellular Lipid (µmol/g) 23

24 Vet in lever Mate van steatose : MRI ALT Gecorreleerd met Insuline resistentie Angulo P. NEJM 2002;

25 Eu- en Ectopisch Vet : hoeveelheid vet in lever en hoeveelheid vet intramyocellulair : gecorreleerd met insulineresistentie Verandering in insulinegevoeligheid lijkt gepaard te gaan met verandering in hoeveelheid ectopisch vet Visceraal vet: relevant? Wellicht wel voor insulineresistentie lever, waarschijnlijk niet skeletspier Subcutaan vet: metabool neutraal 25

26 Waarom leidt overgewicht tot insuline resistentie ntie? Positieve energy balance Adipocyte energy storage capacity exceeded Altered adipokine production Ectopic fat Recruitment and activation of Adipose-resident macrophages Intracellular signaling Systemic metabolic dysfunction & inflammation Insulin resistance 26

27 Toename in vetweefsel inflammatie 27

28 Insuline-Resistentie Resistentie-Syndroom Dyslipidaemia Microalbuminuria Hypertension Central Obesity INSULIN RESISTANCE PCOS Atherosclerosis Impaired Fibrinolysis Hyperinsulinaemia Type 2 diabetes Adapted from DeFronzo. Diabetes Care 1991; 14(3):

29 Diabetes Mellitus 2 Insuline Resistentie en Verminderde Beta-cel functie 29

30 Type 2 diabetes en Overgewicht Frayling TM. Nat Rev Genet 2007; 8:657 30

31 Insulinesecretie A Fysiologie Normale glucosetolerantie B 2 Insulineresistent 1 Insulinegevoelig 31

32 Insulinesecretie Géén diabetes zonder insuline deficiëntie A NGT Normale glucosetolerantie IGT NGT DM Diabetes B Insulineresistent Insulinegevoelig 32

33 Natural History of Type 2 Diabetes Severity of Diabetes Prediabetes Frank Diabetes Insulin Resistance Hepatic Glucose Production Endogenous Insulin Postprandial Blood Glucose Fasting Blood Glucose Macrovascular Complications Microvascular Complications Time Years to Decades Typical Diagnosis of Diabetes 33

34 Wat is de oorzaak van betaceldysfunctie? 34

35 Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald? Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas? Stoornis in de regulatie van de alphacel? / incretines? Inflammatie? 35

36 Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald? Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas? Stoornis in de regulatie van de alphacel?? / incretines? Inflammatie? 36

37 Onderzoeken bij eerstegraadsverwanten van type 2 diabeten met normale glucosetolerantie : vaker stoornis in Insuline Secretie dan in Insuline Gevoeligheid 37

38 Beta-cel functie en geboortegewicht 468 mannen,, 59-70jr, Hertfordshire, UK 7% diabetes 2, 18% IGT Lager geboortegewicht t.o.v.. NGT OGTT : laag geboorte-gewicht gewicht : [gluc] [insuline] [pro-insuline insuline] : hoger : hoger : hoger Conclusie / hypothese : Ondervoeding in utero leidt tot insuline-resistentie en tot verminderde betacel-massa/functie Hales, BMJ,

39 Genetica en dm2 Frayling TM. Nat Rev Genet 2007; 8:657 39

40 Genen veranderen met 0.5%/miljoen jaar!! 5000 generations 5 generations Genen versus Omgeving 40

41 Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas? Stoornis in de regulatie van de alphacel?? / incretines? Inflammatie? 41

42 Beta-cel functie en Pancreasvet Tushuizen, Diabetes Care 30:2916 ;

43 Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas? Stoornis in de regulatie van de alphacel?? / incretines? Inflammatie? 43

44 Postprandial glucagon levels in type 2 DM Glucose (mg/%) Meal Type 2 Diabetes* Nondiabetic Subjects Defects in Diabetes Hyperglycaemia 120 Insulin (µu/ml) Deficient Insulin Release Glucagon (µg/ml) Time (min) Glucagon Not Suppressed (Postprandially) Muller WA et al., N Engl J Med 1970;283:

45 Incretines Inname van voedsel GIkanaal Glucoseafhankelijk Insuline uit bètacellen (GLP-1 en GIP) Afgifte van incretines in darm perifere glucoseopname Pancreas Bétacellen bloedglucose Alfacellen Actief GLP-1 (en GIP) Glucose-output : Glucagon uit alfacellen (GLP-1) Glucoseafhankeljik Bewerkt naar Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145: ; Zander M et al Lancet 2002;359: ; Ahrén B Curr Diab Rep ;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:

46 Postprandial GLP-1 1 Levels Are Decreased in Patients With Type 2 Diabetes Meal Normal Glucose Tolerance Impaired Glucose Tolerance Type 2 Diabetes GLP-1 (pmol/l) * * * * * * * Time (min) Mean ± SE; N = 102; *P <.05 between T2DM and NGT groups. Toft-Nielsen M, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Copyright The Endocrine Society. 46

47 47

48 Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas? Stoornis in de regulatie van de alphacel?? / incretines Inflammatie? 48

49 Inflammatie en DM 2 hs CRP voorspelt het ontstaan van DM 2 ( Ridker,, JAMA 2001 ) TNF- geeft Insuline Resistentie ( Hotamisligil,, Diabetes 1994 ) Interleukine 1ß remt insuline afgifte en stimuleert apoptose van beta-cellen ( Maedler,, J Clin Invest, 2002 ) 49

50 Inflammatie en DM 2 Interleukine-1-receptor receptor antagonist Anakinra, 100 mg sc dd,, 13 weken bij ptn met dm 2 : HbA1c : 0,5 % Ratio pro-insuline / Insuline : C-peptide : Larsen, NEJM,

51 UKPDS: Progressive Loss of β-cell Function β-cell function (% b) Start of treatment P < Time (years) HOMA model, diet-treated, n = 376 Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Supp):S21. 51

52 Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas? Stoornis in de regulatie van de alphacel? Progressie door: Amyline (IAPP)? Chronische hyperglycemie (glucotoxicity) 52

53 Beta-cel functie en IAPP Islet Amyloid Poly Peptide Höppener J, NEJM, 343:211;

54 Beta-cel functie en IAPP Islet Amyloid Poly Peptide Höppener J, NEJM, 343:211;

55 Beta-cel functie en IAPP Höppener J, NEJM, 343:211;

56 Medicatie voor Diabetes 2 Glucose Acarbose Excessive fatty acid release Incretine- Mimetica Glucose (G) I G I SU-preparaten: stimulatie β cell secretie Liver Metformin : remming glucose productie Insulin (I) Pancreas G I G I G I G G Muscle I G I G I G G I G Adipose Tissue Reduced glucose uptake Thiazolidinediones 56

57 Take Home Message Pathogenese van DM2 is complex Zowel insuline-resistentie als betaceldysfunctie Ectopisch vet is belangrijk Rol inflammatie Rol darmhormonen Rol Centraal Zenuwstelsel? 57

58 Genetische faktoren Omgevingsfaktoren Centrale adipositas Insuline resistentie syndroom glucose-intolerantie hypertensie laag HDL, hoog TG gestoorde fibrinolyse Hyperinsulinemie β-cel dysfunktie DM type 2 HVZ 58

59 Therapie : voorkomen is beter dan genezen 59