Het gele bleke kind. Sanquin refereeravond Marrie Bruin (WKZ,UMCU) en Claudia Folman (Sanquin)

Transcriptie

1 Het gele bleke kind Sanquin refereeravond Marrie Bruin (WKZ,UMCU) en Claudia Folman (Sanquin)

2 Patient 1 Meisje, 2 e kind, vader NL, moeder Suriname VG blanco,familie anamnese (MS, anemie eci ), vaccinatie volgens schema 13 mnd: in 1 week toenemend bleek en hangerig LO: alert, bleek, geel Pols 170/min,RR 90/70 mm hg,t 38,6º C Geen LNN, geen grote lever of milt

3 Labgegevens dag 1

4

5

6 Vervolg lab onderzoek Bilirubine totaal 37 µmol/l Bilirubine direct 6 µmol/l LDH 1097 U/L Haptoglobuline <0,1 g/l CRP <1 mg/l Coombs pos

7 Conclusie Meisje,13 mnd : anemie obv hemolyse : positieve coombs (directe antiglobuline test): AIHA? Sanquin erytrocytenserologie: 1: verdere typering autoantistoffen 2 :hulp bij zoeken juiste donorbloed

8 Patient 2 Jongen 2 jr, eerste kind, ouders NL VG blanco winter 2012/13: continue verkouden Jan 2013: bleek: labcontrole : Hb 4,6 mmol/l Verwijzing kinderarts: Niet ziek, Bleek en geel, geen LNN, milt 3 cm

9 laboratoriumgegevens Hb 4,3 mmol/l MCV 88 fl reticulocyten /L Trombocyten /L leucocyten /L Bilirubine totaal 46 µmol/l LDH 590 U/L Haptoglobuline 0,4 g/l Coombs pos

10 Patient 2 Diagnose AIHA: vraag aan Sanquin 1: typering antistoffen 2: transfusieadvies

11 Serologische bevindingen patiënt 2: het gele bleke jongetje

12 Pat 2: onderzoek erytrocyten Bloedgroep O, CcDEe DAT: zwak pos met anti-c3d in kolom en in buisjes Kan passen bij: - Koude antistoffen (IgM agglutininen) - Monofasische en/of bifasische hemolysinen - Warmte antistoffen (DAT dan ook met pos met anti-igg en/of -IgA) - Medicatie Verder onderzoek noodzakelijk om oorzaak van complementbelading vast te stellen en relatie met hemolyse

13 Pat 2: onderzoek naar antistoffen in serum 16 C onderzoek: testery s 4+ ii 4+ Autocontrole 4+ Temperatuursamplitude 30 C: positief Warmte hemolysinen: positief As onderzoek, klin belang van de as testery bromeline behandeld IgM autoantistoffen Cave: juiste materiaal! As onderzoek, uitsluiten andere as testery onbehandeld Antigeen typering IAT LISS: 37 o C 20 o C 4 o C Anti-K (waarschijnlijk natuurlijk voorkomend)

14 Conclusie patiëntje 2 O CcDEe Anti-K (waarschijnlijk natuurlijk voorkomend) IgM autoantistoffen met brede temperatuursamplitude Monofasische warmte hemolysinen Passend bij AIHA door IgM autoantistoffen Transfusieadvies: K neg - parvob19veilig? - warm toedienen?

15 Serologische bevindingen patiënt 1: het gele bleke meisje

16 Patiënt 1: onderzoek erytrocyten Bloedgroep B, RhD niet vast te stellen door sterke belading erytrocyten DAT: sterk pos anti-igg pos anti-c3d zwak pos. anti-iga Genotypering: pos voor C, e, k, Fy(a), Fy(b), Jk(a), Jk(b) neg voor c, E, K,S Eluaat: sterk positief (IgG autoantistoffen, mogelijk ook autoantistoffen IgA klasse)

17 Patiënt 1: onderzoek serum IAT: panel en eigen erytrocyten: sterk positief IgG autoantistoffen 16 C: anti-m Hemolysinen: negatief Conclusie Pat N: IgG autoantistoffen (en IgA) passend bij AIHA Anti-M (waarschijnlijk natuurlijk voorkomend) Cave: igv transfusie; uitsluiten is complex! Erytrocytentypering kind: neg voor c,e,k,s

18 Erytrocyten-autoantistoffen Traditionele indeling Warmte antistoffen (>30 C) meest frequent incomplete warmteantistoffen (IgG, IgA, IgM) Warmtehemolysinen, -agglutininen (IgM) Koude antistoffen (<30 C) minder frequent Koudehemolysinen, -agglutininen (IgM) bifasische hemolysinen (IgG) DL

19 Afbraakmechanismen bij AIHA Lever: Met name complement-gemedieerde extravasculaire lysis Milt: Met name IgG- of IgA gemedieerde extravasculaire lysis Bloedbaan: IgM of IgG-veroorzaakte fixatie Complement activatie tot MAC van complement en opbouw membrane attack complex: intravasculaire lysis 7 maart

20 Kinderen met AIHA Verdeling naar antistoftype CLB/Sanquin BF IgG K as Aantal Leeftijd (gemiddeld) jaar 2,2 6,6 6,2 Leeftijd (spreiding) jaar 1-8 0,3-14 0,8-11

21 Autoimmuun Hemolytische Anemie: oorzaak????? Warmte autoantistoffen (meestal IgG, soms IgA (ernstig ziektebeeld!) 45% primair ziektebeeld 55% secundair ziektebeeld bij Autoimmuunziekte( Evans, ALPS, Immunodeficiency syndromen, SLE) Lymfomen medicijn geinduceerd: penicilline Koude autoantistoffen bijv. bij Infectie (Mycoplasma pneumoniae) Maligniteit: lymfoom, leukemie, soms solide tumoren

22 Diagnose 100 kinderen met AIHA Vaglio et al, Transfusion 2007 Ziekte Warmte as Koude as Mixed as PCH Idiopathische AIHA Overige AI ziekte (SLE/Evans) Infecties Maligniteit Hematologische ziekte Na niertransplantatie Totaal

23 Evans syndroom Combinatie van 2 of meer autoimmuun cytopenieen Geen bekend onderliggend lijden zoals maligniteit of AI ziekte of Thymoom AIHA, ITP en of AIN Gelijktijdig of sequentieel Antistoffen vrnl IgG, complement+ Lymfocytentypering: Abs. CD4, CD8, ratio Geen toename DNT

24 Autoimmuun Lymfoproliferatief Syndroom (ALPS) Zeldzame aandoening veroorzaakt door verstoorde apoptose van geactiveerde lymfocyten Kliniek: Lymfoproliferatie en Auto-immuunfenomenen, met name Autoimmuun cytopenien NIH: 3 diagnostische criteria Chronische benigne lnn-zwelling met hepatosplenomegalie > 1 % CD3+ TcRαβ+,CD4-/CD8- T cellen (DNT) In vitro FAS geinduceerde apoptose defect Autoantistoffen Mutaties in FAS/FAS ligand gen, Caspase 8 of 10 gen, NRAS

25 AIHA bij kinderen: Welk beleid Afhankelijk van kliniek en type antistof Cave snelle Hb daling met circulatoire gevolgen: snel transfunderen Koude as: warm houden!! Infectie en koude as type IgM: Infectie behandelen en afwachten Donath-Landsteiner type as: afwachten Donath Landsteiner (Bifasische hemolysinen) AIHA: Lft <4 jr, m>v Warmte as : Zoeken naar oorzaak en starten behandeling

26 Therapie AIHA met warmte IgG Eerste lijn : Prednison: 75-80% respons op 1-2 mg/kg: deel recidiveert bij afbouwen, deel blijft prednison afhankelijk IVIG: 35 % respons, meestal samen met steroiden Tweede/derde lijn Rituximab, MMF Plasmaferese/wisseltransfusie: lastig, tijdelijke respons Splenectomie: 60-70% respons

27 Beloop therapieresistente patienten Risicogroep: < 2 jr en > 12 jr < 2 jr: sterfte 10% -20% >12jr: zoek onderliggend lijden Beter met recentere therapie :? Rituximab, Cellcept (MMF) Nieuwe generatie immuunsuppressiva : Rapamycine, Leflunomide, Fingolumide : T reg sturing??

28 Decursus patient 1 Patient 1: IgG warmte as: Prednison, IVIG;weinig effect Pulse prednisolon: geen effect MMF toevoegen aan prednison : langzaam beter afbouwen prednison; toename hemolyse: Rituximab 4x 3 jaar verder: redelijk stabiel met MMF en laag pred Wel herstel aantal B cellen, geen adequate Ig- productie Ontwikkeling immunodeficientie? Vraag onderliggend lijden?

29 Patient 2 AIHA met IgM koude antistoffen Beleid: afwachten: meestal spontaan herstel Inmiddels 6 weken verder: geen herstel Cave: onderliggend lijden: geen aanwijzingen voor: start steroïden : snel herstel

30 Tot slot AIHA bij kinderen Zeldzaam, kan zeer heftig verlopen Noodzaak tot goede antistoftypering ivm consequenties voor beleid Cave onderliggend lijden Vragen?

31 Litteratuur AIHA bij kinderen Vrnl case reports 2007: Transfusion: AIHA in childhood, serologic features in 100 cases Retrospectieve studie over 20 jaar 100 kinderen, lft 6 mnd-16 jr, mean 8,2 jr piek: 0-4 jr, m:v 51:49

32 100 kinderen met AIHA: type AS Warm Koude Mixed PCH(DL) n= DAT(COOMBS) (n=64) (n=26) (n=4) (n=6) neg pos C IgG 19 IgG+C 31 3 IgG+ IgA 1 IgG+IgA+C 1 1 IgG+IgA+IgM+C 1 IgA 1

33 Diagnose 100 kinderen met AIHA Ziekte Warmte as Koude as Mixed as PCH Idiopathische AIHA Overige AI ziekte (SLE/Evans) 10 2 Infecties Maligniteit Hematologische ziekte Na niertransplantatie Totaal

34 AIHA bij kinderen: Welk beleid Afhankelijk van kliniek en type antistof Cave snelle Hb daling met circulatoire gevolgen: snel transfunderen Koude as: warm houden!! Infectie en koude as type IgM: Infectie behandelen en afwachten Donath-Landsteiner type as: afwachten Donath Landsteiner AIHA: Lft <4 jr, m>v, Warmte as : Zoeken naar oorzaak en starten behandeling

35 Beloop hemoglobine in de tijd

36 Therapie refractaire patienten Risicogroep: < 2 jr en > 12 jr < 2 jr: sterfte 10% -20% >12jr: zoek onderliggend lijden Nieuwe therapie: Rituximab,andere monoclonalen, Cellcept(MMF),

37 Therapie refractaire patienten Rituximab Quartier et al. 2001, Lancet: Effectief en veilig in 6 pt Zecca et al. 2003, Blood: Prospectieve studie, 9 AIHA 4 (+ AI ziekte), 6 Evans, Respons: 13 (87%), 3 early relapses Discussie over noodzaak suppletie IVIG Bijwerkingen verder: cytopenie, neurodegeneratief beeld

38 MMF bij AIHA in kinderen; Litt BJH 2005: Rao et al: Use of MMF for chronic,refractory immune cytopenias in children with autoimmune lymphoproliferative syndrome 13 ALPS pt ( 9 mnd-17 jr) - AIHA + ITP of Pancytopenie - Pred, Ery s, 12 responders ( Hb> 6 mmol/l + afbouw steroieden)

39 MMF Mycophenolaat Mofetil Mycophenolic acid is a potent, selective, noncompetitive and reversible inhibitor of Inosine-5 -monophosphatedehydrogenase(impdh), IMPDH is a key enzyme involved in the novosynthesis of purine nucleotides MMF Interfereert in de purine synthese van T en B lymphocyten proliferatie remming Onderdrukt monocyt/macrofaag maturatie antigeenpresentatie

40

41 Bijwerkingen Misselijkheid en diarrhee, maagpijn Toename lymphomen??? Teratogeen?? CZS afwijkingen?

42 Discussie AIHA met IgG warmte as Eerste lijn: Prednison 2 mg/kg, indien effect: start afbouw na 1-2 weken: snel naar 1 mg/kg, daarna ad afbouw 10% per week Geen of onvoldoende respons: Tweede lijn:?? - Rituximab - MMF - Andere immuunmodulator Studie opzetten?

43 Kriteria

44 ALPS therapie Prednison: relapse na afbouwen MMF Rituximab Vincristine Allo BMT

45 Evans syndroom vs ALPS Autoimmuun cytopenieen Lymphoproliferatie ± Hepatosplenomegalie + DNT: nl FAS apoptose nl Oorzaak? Maligniteiten: mgl Therapie : immuunsuppressie Autoimmuun cytopenien Lymphoproliferatie +++ Hepatosplenomegalie +++ DNT tot FAS apoptose gestoord Mutaties in FAS/FASligand Caspase 8of 10 gen Maligniteiten> 10% Therapie: immuunsuppressie, Pyrimethamine, new agents (Rapamycine, gamma-secretase inhibitor?

46

47

48 Diagnose 100 kinderen met AIHA Vaglio et al, Transfusion 2007 Ziekte Warmte as Koude as Mixed as PCH Idiopathische AIHA Overige AI ziekte (SLE/Evans) Infecties Maligniteit Hematologische ziekte Na niertransplantatie Totaal