Nieuwe ontwikkelingen in de preventie van rhesusantagonisme

Transcriptie

1 Nieuwe ontwikkelingen in de preventie van rhesusantagonisme Masja de Haas Sanquin Amsterdam 19 September

2 Informatie nieuwe beleid vanuit RIVM 19 September

3 Preventieprogramma: van1 juli1998 tot 1 juli 2011 alle zwangeren zwangerschap Rhesus-D-negatieve zwangeren 12e week ABO, RhD-antigeen Antistofscreening e week ABO, RhD-antigeen Antistofscreening Indien geen levend kind: Antenatale anti-dprofylaxe 1000 IE Post partum RhD-antigeen kind in navelstrengbloed Indien RhD-pos: Postnatale anti-dprofylaxe 1000 IE april September

4 Veranderingen preventieprogramma zwangerschapsimmunisatie betreffen twee groepen: RhD negatieve en de Rhc negatieve vrouwen Verdeling RhD-neg en Rhc neg in populatie.c pos D pos D neg ~15% c neg ~18% D en c neg (CCddee) komt vrijwel niet voor Rhc-typering 4 19 September

5 Wat gaan we bespreken? Achtergronden bloedgroepen en antistoffen Foetale RhD-typering Typering Rhc-antigeen en 2e screening Rhcnegatieven 5 19 September

6 Antistofscreening: achtergronden bloedgroepen Tot wel 300 verschillende bloedgroepen (suikers, eiwitten) die wel of niet aanwezig zijn. Bloedgroepen zijn onderdeel van een bloedgroepensysteem zoals Rhesus (D c C E e), Kell (K,k), Duffy (Fy a, Fy b ), Kidd (Jk a, Jk b ), MNSs enz achtergronden 6 19 September

7 Antistofscreening: achtergronden antistoffen Tegen elke bloedgroep kan een specifieke antistof gemaakt worden bijv. anti-d, anti-c, anti-c, anti-k enzovoorts achtergronden 7 19 September

8 Regulaire antistoffen en irregulaire erytrocytenantistoffen (IEA) Regulaire antistoffen: - altijd aanwezig als betreffende antigeen (bloedgroep) ontbreekt: Anti-A, anti-b, anti-ab Irregulaire antistoffen: anti-d, -c, -C, -K, -k, -Fy a, -Fy b, -S, -s, M enzovoorts dus: deze antistoffen heb je normaliter niet achtergronden 8 19 September

9 Hoe ontstaan irregulaire erytrocyten antistoffen? Afhankelijk van individuele immuun-respons + immunogeniciteit (D> K> c> E> e enz. ) Bloedtransfusie Foetomaternale transfusie zwangerschap/partus achtergronden FMT aangetoond: 1e trimester 3% 2e trimester 12% 3e trimester 45% na geboorte 64% vaker/ meer bij invasieve ingrepen, trauma etc September

10 Consequenties IEA Bij transfusie: afbraak donorbloed Zwangerschap: afbraak foetale ery s Bekendste voorbeeld RhD-IEA, maar kan ook door andere IEA achtergronden September

11 Preventie ernstige HZFP Primaire preventie = voorkomen IEA vorming: Bloedtransfusiebeleid: RhD-compatibel/cEK-compatibel bloed < 45 jaar) sinds 1969 postnatale anti-d na geboorte RhD-positief kind uit RhD-negatieve moeder sinds antenatale anti-d in week 30 Secundaire/tertiaire preventie = tijdig ziekte opsporen: screening op IEA bij 1e consult screening op IEA bij RhD-negatieven in week 30 achtergronden September

12 Foetale Rhesus-D-typering Rond de 40% van de RhD-negatieve zwangeren is zwanger van een RhD-negatief kind Toediening van anti-d niet nodig Anti-D is bloedprodukt Anti-D programma belasting voor donors foetale D-typering September

13 Cell-vrij foetaal DNA in maternale circulatie 1997 Lo et al. toonde aanwezigheid van cel-vrij foetaal DNA in plasma en serum van zwangere vrouwen Bron: apoptotische syncytiotrophoblast (Alberry, 2007) Korte DNA fragmenten (<300 bp, Chan, 2004; Li, 2004; Fan, 2008) Aantoonbaar vanaf 5 weken zwangerschapsduur, t1/2 van 15 min in vivo (Rijnders, 2003; Lo, 1999) Geschikt voor foetale RHD typering (Lo, 1998; Faas, 1998) 19 September

14 High-throughput automation of fetal RHD typing: feasibility study (van der Schoot and Bonsel, 2005) 1-mL Automated assay-set-up Barcode-driven robot Tecan Xiril DNA isolation robot MagnaPure-LC (Roche) MagnaPure-96 (Roche) QiaSymphony (Qiagen) Real-time PCR SOP (ABI) Lightcycler (Roche) 19 September

15 Foetal RHD typering in week 28-32: 99.3% accuratesse (n=1253) (van der Schoot and Bonsel, 2005) navelstreng bloed D+ navelstreng bloed D- PCR D PCR D DNA geisoleerd uit 1 ml of plasma Sanquin 19 September

16 Nieuwe procedure (1) Bloedafname 27 weken NIET EERDER! Bepaling centraal bij Sanquin: Antistofscreening + foetale RhD-typering Uitslag naar verloskundige zorgverlener Indien geen uitslag bij 29 weken: Bellen naar SANQUIN: (1 week) foetale D-typering September

17 En.hoe gaat de implementatie? 19 September

18 Verloskundige hulpverleners zenden in vanaf week 27! Inzendingen screening week 27 per 4 juli 2011 bij RhD negatieve zwangeren zw>29 wk zw<29 wk Jul 6-Jul 8-Jul 12 juli 14 juli 18 juli 20 juli 22 juli 26 juli 28 juli 1-Aug 3-Aug 5-Aug 19 September

19 Nieuwe procedure (2) Toediening antenatale anti-d op geleide foetale typering Toediening postnatale anti-d op geleide foetale typering (kan meteen post partum) Bij meerling of ontbrekende uitslag foetale typering op geleide van navelstreng-bloedbepaling door lokaal lab foetale D-typering September

20 Nieuwe procedure (3) Evaluatie landelijke invoering foetale RhD-typering (gedurende 1 jaar) : Altijd navelstrengbloed per post naar Sanquin Diagnostiek Indien foetale bepaling fout-negatief: telefoontje van Sanquin, zodat alsnog anti-d gegeven kan worden foetale D-typering September

21 Bijkomend voordeel nieuwe procedure Case, vrijdagavond september Intra-uteriene vruchtdood bij 39 weken Foetomaternale transfusie van 275 ml Moeder: RhD negatief Vader getypeerd: RhD positief (CcDee; dus 50% kans RhD negatief kind) Echter, geen materiaal om kind te typeren.antistofscreening was verricht op 30 juni; dus geen foetale RHD typering bekend.. Anti-D gegeven: 14 ampullen 19 September

22 IEA bij zwangeren in NL Geboorten: / jaar Antistoffen gevonden bij screening: Anti-D: 155 (week 12) + 67 (week 30) Anti-non-D: 640 (week 12) Anti-non-D at risk (partner antigeen positief): 380 Ernstige HZFP (IUT, wissel-enof bloedtransfusie) Test resultaat -Anti-D -Anti-K -Anti-c -Anti-Rh (non-d, -c) -Overig (non-rh of K) Risico ernstige HZFP Alleen fototherapie als foetus antigeen positief ~35 % 26 % 22% 10 % 26% 3% anti-e: 10%, non-dce: 6% <0.01%? anti-fy: 9%, overig: 2% 19 September Koelewijn, Transfusion, 2008

23 Screenen op IEA door het perifere laboratorium Indien eerste screening positief: Sanquin Diagnostiek of BIBO Zijn het antistoffen van IgG of IgM klasse? Zijn ze gericht tegen bloedgroep met foetale expressie? Is de vader positief (homozygoot of heterozygoot) voor het antigeen? Rhc-typering September

24 Aanwezigheid erytrocytenantistoffen tijdens zwangerschap geregistreerd in het landelijke TransfusieRegister Irregulaire antistoffen en kruis (X)-proefproblemen 19 September

25 Laboratoriumonderzoek tijdens een zwangerschap gecompliceerd door irregulaire erytrocyten antistoffen Hoeveelheid Titer IgG antistoffen In bloed moeder placenta antistof-gemedieerde afbraak in de foetus Titer IgM Activiteit immuunrespons Biologische activiteit ADCC Macrofagen in de milt 19 September

26 Antibody-dependent cellular cytotoxicity test Test erytrocyten met 51 Cr gelabeld Serum van Zwangere vrouw Monocyten met Fc receptoren Uitstoot van enzymen 51 Cr komt vrij September Ouwehand, Ac thesis (1984); Engelfriet & Ouwehand, Balliere s Clin. Haematol (1990)

27 Voor voorspellen ernstige HZFP bij RhD antistoffen is uitslag ADCC leidend Beleid Sanquin: Advies 2e lijn Advies 3e lijn 19 September

28 Voor voorspellen ernstige HZFP bij non-rhd antistoffen zijn uitslagen titer en ADCC van belang Advies contact derde lijn: -afkappunt titer 16 -afkappunt ADCC-test 30% Met name: anti-k, c, C, E of e Maar let op bij anti-k!!! 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Specificity Titer 2 al klinisch monitoren want er bestaat een kans op zeer vroege foetale anemie. Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Titer ROC Curve 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Specificity Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 ADCC ROC Curve 19 September

29 Hoe vaak treedt ernstige HZFP door non-rhd-antistoffen op? Ernstige HZFP: sterfte, noodzaak tot intra-uteriene transfusie of tot wisseltransfusie Opgespoord door screening: 5,1 / zwangerschappen Meeste door anti-k en anti-c Alle opgespoorde cases gezond na 1 jaar Rhc-typering September

30 Verbetering opsporing ernstige HZFP OPZI studie heeft laten zien: Ondanks screening bij week 12 gemist 1,8/ (jaarlijks 3-4 cases) Meestal door anti-c! Kans op blijvende schade! 2e screening in week 27 bij c-negatieven (18%) Monitoring indien bij 2e screening alsnog anti-c wordt gevonden Rhc-typering September

31 Preventieprogramma vanaf 1 juli 2011 alle zwangeren Rhesus-D-negatieve en c-negatieve zwangerschap zwangeren 12e week ABO, RhD-antigeen Rhc-antigeen Antistofscreening 27e week Antistofscreening Indien RhD-neg: Foetale RhDtypering in maternaal plasma 30e week Als kind RhD-pos: Antenatale anti-dprofylaxe 1000 IE Post partum Postnatale anti-dprofylaxe 1000 IE 1e jaar evaluatiestudie RhD-antigeen kind in navelstrengbloed September

32 Acknowledgements Joke Koelewijn (AMC) Marijke Overbeeke (Sanquin) Ellen van der Schoot (Sanquin) Lab erytrocytenserologie September