Rituximab in plaats van splenectomie bij 4 kinderen met chronische of refractaire auto-immune hemolytische anemie

Transcriptie

1 casuïstische mededelingen Rituximab in plaats van splenectomie bij 4 kinderen met chronische of refractaire auto-immune hemolytische anemie S.T.H.van Daalen, P.J.van Dijken, R.Y.J.Tamminga en P.P.T.Brons Zie ook het artikel op bl Bij 4 kinderen, een jongen van 10 en 3 meisjes van 3, 3 en 16 jaar, met chronische of refractaire autoimmune hemolytische anemie (AIHA), die afhankelijk waren van hoge doseringen steroïden en die onvoldoende reactie vertoonden op immunosuppressiva, werd, als alternatief voor splenectomie, behandeling met rituximab ingesteld (375 mg/m 2 ) 1 keer per week gedurende 3 of 4 weken. Rituximab is een monoklonaal anti-cd20-antilichaam dat de productie van autoantistoffen stopzet door selectief B-lymfocyten te vernietigen. De hemoglobinewaarden stegen, parameters van chronische hemolyse (reticulocytengetal, lactaatdehydrogenaseactiviteit en bilirubineconcentratie) daalden tot normale waarden. Van de patiënten konden 3 stoppen met steroïden; van hen was 1 tevens niet langer afhankelijk van bloedtransfusie. Circulerende B-lymfocyten waren gedurende 6-15 maanden na de behandeling niet aantoonbaar en de rituximab werd goed verdragen. Tijdens de behandeling werd substitutie van immuunglobuline toegepast en er werden geen infectieuze complicaties waargenomen. Rituximab bleek waardevol in de behandeling van chronische of refractaire AIHA en maakte splenectomie overbodig. Eén patiënt reageerde niet op de rituximab. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Kinderhematologieoncologie, Nijmegen. Mw.S.T.H.van Daalen, assistent-geneeskundige (thans: kinderarts, Streekziekenhuis Koningin Beatrix, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 9005, 7100 GG Winterswijk); hr.dr.p.p.t.brons, internist. St. Elisabeth Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Tilburg. Hr.dr.P.J.van Dijken, kinderarts. Universitair Medisch Centrum Groningen, locatie Beatrix Kinderkliniek, afd. Kinderoncologie/Hematologie, Groningen. Hr.dr.R.Y.J.Tamminga, kinderarts. Correspondentieadres: mw.s.t.h.van Daalen. Auto-immune hemolytische anemie (AIHA) wordt gekarakteriseerd door de aanwezigheid van autoantilichamen die binden aan de oppervlaktemembraan van de erytrocyt. De meest voorkomende autoantilichamen bij kinderen zijn warmtereactieve IgG-antistoffen. Binding van deze antistoffen leidt tot hemolyse, een verkorte levensduur van de rode bloedcel, en anemie. Fagocyterende cellen, onder andere in de milt, spelen bij immuungemedieerde hemolytische anemie een belangrijke rol in de vroegtijdige destructie van de erytrocyten. AIHA is een zeldzame ziekte die kan vóórkomen op iedere leeftijd en bij iedere etnische achtergrond. Voor de meerderheid van de kinderen met AIHA (80%) is de prognose goed. Bij hen manifesteert de ziekte zich als een acute, zelflimiterende aandoening, die goed reageert op steroïden. 1 Soms gaat het echter om een chronische ziekte met onvoldoende controle van de hemolyse en ernstige anemie. Een aantal kinderen met AIHA komt hieraan zelfs te overlijden. Sommige kinderen blijven afhankelijk van hoge doseringen corticosteroïden, met ernstige bijwerkingen op onder andere groei, botmineralisatie, het afweersysteem en de bijnier. Indien de corticosteroïdtherapie faalt, bestaat bij kinderen de vervolgbehandeling uit de toediening van immunosuppressiva, zoals azathioprine, ciclosporine en cyclofosfamide, of immuunmodulerende medicamenten, zoals immuunglobulinen. Deze medicamenten worden frequent gebruikt, alleen of in combinatie, om de hemolyse te controleren en de steroïdafhankelijkheid te reduceren. Maar ook deze therapie is soms onvoldoende en brengt vanwege haar immunosuppressie een niet te onderschatten risico op infecties met zich mee. Tot slot behoort splenectomie tot de therapeutische mogelijkheden. Onderzoek heeft aangetoond dat met IgG gesensibiliseerde erytrocyten nagenoeg volledig worden weggevangen in de milt. 2 Daarnaast vervalt met het wegnemen van de milt een belangrijke productieplaats van autoantistoffen. De klinische respons op miltextirpatie is desondanks vóór de operatie moeilijk in te schatten en lang niet alle patiënten met AIHA hebben baat bij het verwijderen van de milt. Men dient met name bij zeer jonge kinderen terughoudend te zijn met splenectomie vanwege het risico op ernstige infecties met gekapselde bacteriën. 3 Zeer waarschijnlijk speelt de aanwezigheid van autoreactieve B-lymfocyten een rol in de pathogenese van AIHA. Rituximab is een chimerisch, monoklonaal humaan-muisantilichaam gericht tegen het CD20-antigeen. Het antilichaam herkent het CD20-antigeen op B-lymfocyten, bindt aan deze lymfocyten en leidt daarmee tot hun lysis. Rituximab veroorzaakt een snelle depletie van normale B-cellen 2350

2 en van B-cellen van laaggradige lymfomen. Het is een effectieve therapie voor patiënten met non-hodgkinlymfoom en chronische lymfoïde leukemie. 4 Een goede therapeutische effectiviteit samen met een geringe toxiciteit heeft recent geleid tot de toepassing van rituximab in de behandeling van auto-immuunziekten. De eerste, gunstige ervaringen met rituximab bij de behandeling van AIHA bij kinderen zijn vooralsnog beperkt. 5-9 In dit artikel beschrijven wij onze ervaringen met het gebruik van rituximab bij 4 kinderen met AIHA ter voorkoming van een miltextirpatie. ziektegeschiedenissen Wij verzamelden retrospectief de gegevens van 4 patiënten, 3 meisjes en 1 jongen, die werden behandeld voor AIHA met rituximab (tabel). De leeftijd bij diagnose varieerde van 3,2-16,9 jaar. Alle kinderen hadden warmtereactieve autoantilichamen van het IgG-type. Geen van de kinderen had een andere, vergezellende auto-immuunziekte of auto-immuunziekten in de familie. Alle kinderen werden behandeld met (hoge doseringen) corticosteroïden, al dan niet in combinatie met andere immunosuppressieve of immunomodulerende therapie (zie de tabel). Desondanks was 1 patiënt (A) volledig afhankelijk van bloedtransfusie. De andere patiënten vertoonden meerdere recidieven van de AIHA, waarvoor hoge doseringen corticosteroïden noodzakelijk waren. Geen van de kinderen had een miltextirpatie ondergaan. Er werd besloten tot het toedienen van rituximab ter vermindering van de bloedtransfusiebehoefte dan wel de langdurige corticosteroïdafhankelijkheid. Rituximab werd gegeven waar anders een splenectomie geïndiceerd zou zijn. Een goede respons op de behandeling met rituximab wordt omschreven als een Hb-niveau > 6,0 mmol/l of een stijging van de Hb-waarde met 1,0 mmol/l binnen 2 maanden na het starten van de behandeling. Rituximab werd 1 keer per week intraveneus toegediend in een dosering van 375 mg/m 2 (zie de tabel). Van de patiënten kregen 2 (B en C) 3 giften, de 2 anderen kregen er 4. De totale follow-up na het toedienen van rituximab was gemiddeld 21 maanden (uitersten: 7-33). Van de patiënten ontvingen 3 (A, B en D) profylactisch substitutietherapie met intraveneuze immuunglobulinen, 0,4 mg/kg iedere 3 weken, totdat de B-celpopulatie zich had hersteld. De absolute aantallen B-lymfocyten in perifeer bloed werden bepaald op basis van CD20-immunofluorescentie. Respons op behandeling met rituximab. De respons op de behandeling was bij 3 van de 4 patiënten goed (zie de tabel). Patiënt C liet geen verbetering zien en wordt beschouwd als een non-responder. Deze patiënt is niet opgenomen in de figuur. De responderende patiënten toonden een herstel van de Hb-waarde na 1-5 maanden (figuur a). Het aantal reticulocyten daalde bij patiënt A en B naar normale waarden in 9 respectievelijk 1 maand. Patiënt D vertoonde een persisterend hoog reticulocytengetal, dat echter wel 80% daalde ten opzichte van de uitgangswaarde (zie figuur b). Parameters van (chronische) hemolyse, zoals lactaatdehydrogenase (LDH) en bilirubine, lieten bij de respondenten een duidelijke daling zien. Bij de respondenten kon de medicatie worden afgebouwd. De behandeling met corticosteroïden werd bij patiënt A, B en D gestopt na 13, 8 en 21 maanden (zie de tabel). De dosis azathioprine kon bij patiënt D gedurende de follow-up worden gehalveerd. Bij patiënt A, die bij aanvang van de behandeling volledig afhankelijk van bloedtransfusie was, konden de transfusies 4 maanden na de eerste gift rituximab worden gestaakt. Bij de respondenten deden zich geen recidieven van de AIHA meer voor. Patiënt A en B hadden bij de laatste followup geen behandeling meer. Patiënt C liet geen stijging van de Hb-waarde zien en ook was er geen daling van het aantal reticulocyten, de serumactiviteit van LDH en de bilirubineconcentratie. De corticosteroïdbehandeling werd bij haar onveranderd voortgezet. Immunofenotypische analyse liet zien dat de directe antiglobulinetest (directe Coombs-test), positief bij alle patiënten vóór de behandeling, negatief werd bij patiënt A na 1 maand. Patiënt D toonde na 16 maanden een negatieve Coombs-uitslag, maar deze werd na 19 maanden weer positief. Patiënt B en C toonden onveranderd een positieve uitslag. Bij alle patiënten trad na het toedienen van rituximab een depletie van B-lymfocyten op tot een ondetecteerbaar niveau in het perifere bloed. Dit herstelde zich na 6-15 maanden. Complicaties. Er waren geen complicaties van de behandeling. Rituximab werd goed verdragen en er werden geen infusiegerelateerde bijwerkingen gezien. Ondanks depletie van B-lymfocyten werd er geen verhoogd infectierisico waargenomen. Patiënt A maakte een intercurrente bovensteluchtweginfectie door; hierop daalde de Hb-waarde en stegen de hemolyseparameters kortdurend. beschouwing In de literatuur wordt een reductie van hemolyse en anemie gezien bij % van de kinderen met auto-immune hemolytische anemie die worden behandeld met rituximab. Wel worden recidieven beschreven bij 0-23% van de kinderen. 7 8 Wij vonden een goede respons bij 3 van de 4 kinderen. De respons in aansluiting op de rituximabbehandeling wijst op een effect van rituximab; dat zich bij 3 patiënten met een ernstige chronische vorm van AIHA de ziekte spontaan zou herstellen, is namelijk niet aannemelijk. Zeker niet gezien het eerder uitblijven van een aanhoudende respons op corticosteroïdbehandeling. De effectiviteit van de rituximab is niet gelimiteerd tot de 2351

3 Gegevens van 4 kinderen met auto-immune hemolytische anemie die werden behandeld met rituximab patiënt A B C D geslacht leeftijd bij diagnose in jaren uitslag van de directe antiglobulinetest ziekteduur in maanden behandeling vóór rituximab prednison 2 maanden 8 maanden 45 maanden 33 maanden intraveneuze immuunglobuline 1 week, 3 giften 3 weken, 3 giften azathioprine 1 maand 31 maanden behandeling bij de start van rituximab prednison in mg/kg 1,3 2,0 2,0 0,5 intraveneuze immuunglobuline in g/kg azathioprine in mg/kg 2 bloedtransfusie 3 maal/week bijzonderheden 3 maal cholecystitis door galstenen rituximab aantal infusies dosis in mg/m beloop van de andere medicatie prednison gestopt na 13 maanden 8 maanden 21 maanden intraveneuze immuunglobuline, 0,4 mg/kg iedere 3 weken* azathioprine in mg/kg 1 bloedtransfusie gestopt na 4 maanden uitslag van de directe antiglobulinetest (na 1 maand) + + (tijdelijk) duur van de B-celdepletie in maanden recidief geen effect follow-up in maanden *Profylactisch tijdens de fase van B-celdepletie. hemoglobine (in mmol/l) a 8,0 D B A 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1, maanden reticulocyten (x 10 9 /l) b D B A maanden De hemoglobinewaarde (a) en het aantal reticulocyten (b) in de tijd bij 3 kinderen (A, B en D) met auto-immune hemolytische anemie die werden behandeld met rituximab; de pijl onder de horizontale as geeft het moment van een virusinfectie van de bovenste luchtwegen bij patiënt A weer. 2352

4 periode van B-lymfocytdepletie; in een follow-upperiode van maanden toonde geen van de responderende kinderen een recidief dat het herstarten van medicatie noodzakelijk maakte. In de literatuur worden recidieven tot 10 maanden na het stoppen met rituximab gemeld. 8 Verdere controle van de patiënten is noodzakelijk om het definitieve resultaat te kunnen beoordelen. Dosering van rituximab. In het gestandaardiseerde schema voor behandeling van B-celmaligniteiten wordt een doseringsschema van 4 wekelijkse giften gebruikt. Er is echter ook beschreven dat B-lymfocyten reeds na 2 of 3 giften verdwenen zijn uit het perifere bloed. 4 Hoewel B-celmaligniteiten een heel ander ziektebeeld vormen, is hieraan wel het doseringsschema voor patiënten met AIHA ontleend. Onze patiënten kregen 3 of 4 doses rituximab. Het lijkt zinvol het optimale aantal infusies met rituximab voor AIHA nader te onderzoeken. Vermindering van het aantal infusies is kostenbesparend en geeft mogelijk ook een minder lange onderdrukking van de B-celimmuniteit. Immuunsuppressie. In de literatuur worden patiënten met aplasie van de rode bloedcellen op basis van een infectie met Humaan parvovirus B19 na toediening van rituximab beschreven, evenals patiënten met acute virale hepatitis Langdurige onderdrukking van de humorale immuniteit door rituximab lijkt de verklaring voor deze ernstige infecties. Vergeleken met andere immunosuppressieve medicamenten heeft rituximab het voordeel selectief de B-lymfocyten te onderdrukken. De cellulaire immuniteit, gemedieerd door T-lymfocyten en natural killer (NK)-cellen, blijft hierbij intact. De specifieke onderdrukking van de normale immuunglobulineproductie kan eenvoudig worden gecorrigeerd door intraveneuze substitutie van immuunglobuline. In navolging van de enige 2 in de literatuur beschreven groepen kinderen, die allen profylactisch immuunglobulinen kregen, 7 8 werd dit door ons ook bij 3 van de 4 beschreven patiënten toegepast. De noodzaak voor profylactische substitutie van immuunglobulinen is echter nooit in een gecontroleerde studie onderzocht. De meeste patiënten met B-celmaligniteiten die behandeld worden met rituximab, worden niet standaard behandeld met profylactische immuunglobulinen. De bijwerkingen en risico s van het gebruik van rituximab zijn gering. Bij een recidief-aiha kan een tweede remissie bereikt worden met hernieuwde rituximabtherapie. Patiënt C, die tot bij de laatste follow-up geen reactie liet zien op de eerste 3 giften rituximab, zou daarna 4 additionele giften krijgen. Rituximab werd gebruikt ter voorkoming van een miltextirpatie. Naar onze overtuiging staan de bijwerkingen van rituximab niet in verhouding tot de ernst van het infectierisico na een splenectomie. Werkingsmechanisme. Het werkingsmechanisme van rituximab bij de behandeling van AIHA is nog niet volledig opgehelderd. Een verklaring zou kunnen zijn dat de productie van autoantilichamen door de celdepletie sterk verminderd wordt. Studies bij andere auto-immuunziekten hebben echter geen correlatie aangetoond tussen het afnemen van de autoantilichaamtiter en het effect van de behandeling Dit suggereert dat er naast het stoppen van de productie van autoantilichamen nog andere mechanismen betrokken zijn, bijvoorbeeld de cellulaire immuniteit. Hier zou ook een verklaring gevonden kunnen worden voor de waarneming dat rituximab niet bij alle patiënten effectief is en de uitslag van de directe Coombs-test niet bij alle patiënten negatief wordt. Mogelijkerwijs speelde dit een rol bij patiënt C, die geen effect van behandeling liet zien. Ook hielden patiënt B en D positieve Coombs-testuitslagen, die mogelijk op basis van betrokkenheid van de cellulaire immuniteit bij de AIHA verklaard kunnen worden. Ook in de literatuur worden patiënten beschreven bij wie deze uitslagen nog lange tijd positief bleven. 5 8 De betrokken antilichamen leidden kennelijk niet meer tot een aantoonbare verhoging van het aantal reticulocyten en een daling van het Hb-niveau. En bij deze patiënten kon na behandeling met rituximab, in tegenstelling tot vóór de behandeling, geen verhoogde mate van hemolyse meer worden aangetoond. conclusie Op grond van onze ervaringen was rituximab een goede aanvulling op de behandeling van chronische AIHA bij kinderen. Langdurig gebruik van corticosteroïden of immunosuppressieve medicatie kan erdoor worden gereduceerd en soms zelfs volledig worden gestopt. Daarnaast kan rituximab in een aantal gevallen splenectomie met alle risico s van dien voorkomen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 21 juli 2005 Literatuur 1 Ware RE, Rosse WF. Autoimmune hemolytic anemia. In: Nathan DG, Orkin SH, editors. Nathan and Oski s hematology of infancy and childhood. Philadelphia: Saunders; p Izui S. Autoimmune hemolytic anemia. Curr Opin Immunol. 1994;6: Jansen MJCE, Bax NMA, Révész T, Sanders EAM. Splenectomie bij kinderen; indicaties en chirurgische aspecten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147: Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, Engert A, Tilly H, Ma D, et al. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood. 1998;92: Ahrens N, Kingreen D, Seltsam A, Salama A. Treatment of refractory autoimmune haemolytic anaemia with anti-cd20 (rituximab). Br J Haematol. 2001;114:

5 6 Zecca M, de Stefano P, Nobili B, Locatelli F. Anti-CD20 monoclonal antibody for the treatment of severe, immune-mediated, pure red cell aplasia and hemolytic anemia. Blood. 2001;97: Quartier P, Brethon B, Philippet P, Landman-Parker J, le Deist F, Fischer A. Treatment of childhood autoimmune haemolytic anaemia with rituximab. Lancet. 2001;358: Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, Perrotta S, Amendola G, Rosito P, et al. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children. Blood. 2003;101: Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic trombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. Mayo Clin Proc. 2003; 78: Sharma VR, Fleming DR, Slone SP. Pure red cell aplasia due to parvovirus B 19 in a patient treated with rituximab. Blood. 2000;96: Song KW, Mollee P, Patterson B, Brien W, Crump M. Pure red cell aplasia due to parvovirus following treatment with CHOP and rituximab for B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2002;119: Dervite I, Hober D, Morel P. Acute hepatitis B in a patient with antibodies to hepatitis B surface antigen who was receiving rituximab. N Engl J Med. 2001;344: Roosnek E, Lanzavecchia A. Efficient and selective presentation of antigen-antibody complexes by rheumatoid factor B cells. J Exp Med. 1991;173: Edwards JCW, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes. Rheumatology (Oxford). 2001;40: Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001;98: Abstract Rituximab instead of splenectomy in 4 children with chronic or refrac tory autoimmune haemolytic anaemia. 4 children, a boy aged 10 years and 3 girls aged 3, 3, and 16 years, suffering from chronic or refractory autoimmune haemolytic anaemia (AIHA), who were dependent on high doses of steroids and were refractory to immunosuppressants, were treated with rituximab at a dose of 375 mg/m 2 once a week for 3 or 4 weeks as an alternative to splenectomy. Rituximab is a monoclonal anti-cd20 antibody that prevents the production of autoantibodies by selective destruction of B-lymphocytes. Haemoglobin levels increased and the parameters of chronic haemolysis (reticulocyte count, lactate dehydrogenase activity, bilirubin concentration) decreased to normal values. 3 patients were taken off corticosteroids completely; 1 of these was also no longer dependent on blood transfusions. Circulating B-lymphocytes were absent for 6 to 15 months after the treatment and the rituximab was well-tolerated. During the treatment, immunoglobulins were substituted and infectious complications were not seen. Rituximab was valuable in the treatment of chronic or refractory AIHA and eliminated the need for splenectomy. 1 patient did not respond to rituximab. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: