Nieuwe antidiabetica zijn cardiovasculair veilig, maar mogen we ook meer verwachten? Marijke Annaert Endocrinologie

Nieuwe antidiabetica zijn cardiovasculair veilig, maar mogen we ook meer verwachten? Marijke Annaert Endocrinologie

OVERZICHT DMt2 en cardiovasculaire mortaliteit Van triumviraat naar octet: nieuw paradigma in de behandeling SGLT-2 inhibitoren Diabetescontrole en cardiovasculair voordeel: van pessimisme naar geruststelling en hoop Casus: therapiekeuze o.b.v. cardiovasculair risico?

Hazard ratio (95%-BI) (diabetes vs. geen diabetes) DMt2 en cardiovasculaire mortaliteit Wereldwijd: 387 miljoen mensen met DMt2 Prevalentie 8.3% Tenminste 68% van patiënten met DMt2 > 65 jaar sterft aan hart- en vaatziekten 2 Mortaliteitsrisico geassocieerd met DMt2 (n = 820.900) 3 3 2 1 Dit aantal zal in 2035 gestegen zijn tot 592 miljoen 1 1. IDF Diabetes Atlas 6th Edition 2014 http://www.idf.org/diabetesatlas; 2. Centers for Disease Control and Prevention 2011; 3. Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41 0 CV sterfte Mortaliteit door alle oorzaken 3

Verloren levensjaren 7 6 DMt2 en cardiovasculaire mortaliteit DMt2 gaat gepaard met een significant verlies van levensjaren Mannen Niet-vasculaire sterfte 7 6 Vrouwen 5 Vasculaire sterfte 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 40 50 60 70 80 90 0 0 40 50 60 70 80 90 Leeftijd (jaren) Leeftijd (jaren). Gemiddeld zal een 40-jarige met DMt2 (ZONDER cardiovasculaire voorgeschiedenis) 6-7 jaar eerder overlijden dan een 40-jarige zonder DMt2 Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41 4

Van triumviraat naar octet Een nieuw paradigma in de behandeling van DMt2 Verminderde insulinesecretie Hyperglycemie Verminderde glucose-opname Verhoogde glucoseproductie BE/EMP/ 00062 10/2015 Adapted from: DeFronzo RA et al.. Diabetes. 2009;58:773-95.

Van triumviraat naar octet Een nieuw paradigma in de behandeling van DMt2 Verminderde insulinesecretie Verminderd incretine-effect Verhoogde lipolyse Verhoogde Glucagonproductie a cell Hyperglycemie Verhoogde Glucose-reabsorptie Verhoogde glucoseproductie Verminderde Glucose-opname Centrale insuline weerstandigheid Adapted from: DeFronzo RA et al.. Diabetes. 2009;58:773-95 Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:182 197

SGLT-2 inhibitoren Netto balans ~0 g/dag + Glucose input ~250 g/dag: Via voeding ~180 g/dag Glucose productie ~70 g/dag Gluconeogenese Glycogenolyse De nier filtert circulerend glucose Glucose uptake ~250 g/dag: Hersenen ~125 g/dag Rest van het lichaam ~125 g/dag De nier reabsorbeert en recirculeert glucose Gefilterd glucose ~180 g/dag Gereabsorbeerd glucose ~180 g/dag (180-200 L/dag) (900 mg/l) =162-180 g/dag Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345 50.

SGLT-2 inhibitoren Verhoging glucose-excretie Gefilterde glucosebelasting > 180 g/dag SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Wanneer bloedglucose uitstijgt boven de nierdrempel (180-190 mg/dl), wordt de capaciteit van de transporters overschreden, met glucosurie tot gevolg SLGT2 = Sodium-Glucose co-transporter type 2 Adapted from Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142; Adapted from Ferrannini E et al Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 495.

Verwachte SGLT-2 klinische inhibitoren effecten van SGLT2 remming op basis van werkingsmechanisme Wat kunnen we verwachten? Verhoogde Glucose Excretie Nuchtere Reduced & postprandiale FPG & PPG glycemie Verlies aan Calorieën 0.6 tot 1 % HbA 1C 2 tot 3 kg gewichtsverlies Verhoogde Natrium Excretie Verminderde Na + belasting 3 tot 5 mm Hg syst.bd

SGLT-2 inhibitoren Nevenwerkingen 1. Genitale (mycotische) infecties (en urineweginfecties) secundair aan glucosurie (vrouwen > mannen, meestal eenmalig) 2. Hypotensie tgv osmotische diurese en intravasculaire volumecontractie (vnl bij ouderen onder diuretica, ACI, ARB 3. Achteruitgang nierfunctie (transiënt) secundair aan polyurie vooral bij egfr < 45-60 ml/min

* Indeling efficaciteit en kost zoals beschreven door Inzucchi SE et al. 2015, Diabetes Care; 38:140-149 Start met deze behandeling als HbA1c 9% is. Overweeg met deze behandeling te starten als bloedglucose 300-350 mg/dl is en/of HbA1c 10 12% Voornamelijk een basaal insuline (NPH, glargine, detemir, degludec) ADA/EASD 2016 RICHTLIJNEN BEHANDELING DIABETES TYPE 2

Diabetescontrole en cardiovasculair voordeel: van pessimisme naar geruststelling en hoop The lower, the better??

Diabetescontrole en cardiovasculair voordeel UKPDS: strikte glycemiecontrole reduceert complicaties HbA 1c 1% 21% 37% 14% Dood gerelateerd aan diabetes* Microvasculaire complicaties (nefropathie - retinopathie) * Myocardinfarct* 43% *P<.0001; **P=.035. Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ.2000;321:405-412. Amputatie of fatale perifere vaataandoening* 12% Beroerte** BE/EMP/ 00062 10/2015

Diabetescontrole en cardiovasculair voordeel Het verleden (2007-2008): verbijstering en pessimisme AVANDIA : significant hoger risico op AMI ACCORD: (patiënten met gedocumenteerde atherosclerose) Mortaliteit in intensieve groep (HbA1c < 6%) 22% hoger dan in standaardgroep (HbA1c < 7.5%)!

Diabetescontrole en cardiovasculair voordeel NA ACCORD en AVANDIA Nieuwe richtlijnen (ADA/EASD) Cardiovasculaire veiligheidsstudie voor elk nieuw antidiabeticum!

EASD/ADA NIEUWE RICHTLIJNEN HbA1c: Hoe laag moeten we gaan? Algemeen: streef naar HbA1c < 7% Striktere HbA1c < 6,5%: - korte diabetesduur - goede levensverwachting - geen significant cardiovasculair lijden - laag risico op hypoglycemie Minder strikte HbA1c < 8%: - langbestaande diabetes - beperkte levensverwachting - uitgebreide microvasculaire of macrovasculaire verwikkelingen - ernstige hypoglycemie Diabetes Care, 2015; 38(suppl.1); Diabetes melitus type 2: Richtlijn voor goede midische praktijkvoering, Domus Medica

Eerste CV veiligheidsstudies: neutraal! Geruststelling HR: 1,0 (95%-BI: 0,89, 1,12) SAVOR-TIMI 53 HR: 0,98 (95%-BI: 0,88, 1,09) TECOS HR: 0,96 (95%-BI: bovengrens 1,16) EXAMINE LEADER** 2013 2014 2015 DPP-4-remmers* HR: 1,02 (95%-BI: 0,89, 1,17) ELIXA* Lixisenatide*, Liraglutide** Empagliflozine* Canagliflozine** CV, cardiovasculaire; HR, hazard ratio; DPP-4, dipeptidylpeptidase-4 *Saxagliptine, alogliptine, sitagliptine Aangepast uit Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:1092-96 EMPA-REG CANVAS** 18

CV veiligheidsstudie EMPAREG Hoop! Placebo (n=2333) Screening (n=11.531) Gerandomiseerd en behandeld (n=7020) Empagliflozine 10 mg (n=2345) Empagliflozine 25 mg (n=2342) Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar CV uitkomsten Doelstelling Het onderzoeken van de langetermijneffecten van empagliflozine versus placebo, naast de standaardzorg, op de CV morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes type 2 en een hoog risico op CV events

CV veiligheidsstudie EMPAREG Cardiovasculaire sterfte: -38% HR 0,62 (95%-BI 0,49, 0,77) p<0,0001 BE/EMP /00063 10/2015 Cumulatieve-incidentiefunctie. HR, hazard ratio

CV veiligheidsstudie EMPAREG Ziekenhuisopname hartfalen: - 35% Empagliflozine 10 mg HR 0,62 (95%-BI 0,45, 0,86) p=0,0044 Empagliflozine 25 mg HR 0,68 (95%-BI 0,50, 0,93) p=0,0166 Cumulatieve-incidentiefunctie. HR, hazard ratio BE/EMP /00063 10/2015

CV veiligheidsstudie EMPAREG Mortaliteit door alle oorzaken: - 32% Empagliflozine 10 mg HR 0,70 (95%-BI 0,56, 0,87) p=0,0013 Empagliflozine 25 mg HR 0,67 (95%-BI 0,54, 0,83) p=0,0003 HR 0,68 (95%-BI 0,57, 0,82) p<0,0001 Kaplan-Meierschatting. HR, hazard ratio BE/EMP /00063 10/2015

CV veiligheidsstudie EMPAREG HYPOTHESES Diuretische hypothese - natriurese Reductie plasmavolume: ventriculaire offloading Verhoogde hematochriet toename erythropoetine-vrijzetting: verbeterde O2 afgifte Effect op arteriële stijfheid Effect op progressie van atherosclerose?

CV veiligheidsstudie EMPAREG FDA: nieuwe indicatie EMPAGLIFLOZINE verlaging van risico op cardiovasculaire sterfte bij volwassen patiënten met DMt2 én cardiovasculaire antecedenten (hartfalen) 24

CV veiligheidsstudie LEADER Hoop! 9340 patiënten met zeer hoog CV risico primair eindpunt: - 13 % cardiovasculaire sterfte: - 22 % algemene sterfte: - 15 % (2016, NEJM)

Casus: therapiekeuze o.b.v cardiovasculair risico? Man, 57 jaar, ex-roker, bouwaannemer Voorgeschiedenis: DMt2 (sinds 2009) 2015: AMI, R/ PCI 2017: TTE: EF 50 %. Therapie: Glucophage 850 mg, 3 co per dag Asaflow 80 mg, Crestor 10 mg, Bisoprolol 5 mg, Coversyl plus 10/2.5 mg Klinisch onderzoek: Gewicht: 118 kg, BMI 34 kg/m2, BD 138/85 Buikomtrek 125 cm Labo: HbA1c 8.3% egfr 70 ml/min/1.73m2

Wat met dat goede, oude metformine? Veiligheidsprofiel: steeds betere reputatie! 30 miljoen euro/jaar 500 000 patiënten 1. Niet hypoglycemiërend 2. Gewichtsreducerend 3. Cardiovasculair GUNSTIG Geen RCT s, MAAR: UKPDS (300 pt): cardiovasculaire mortaliteit: - 39% meta-analyse observationele studies (2016, 250 000 pten): risico ischemische events: - 24%! => Eerstelijnsbehandeling

Na metformine sulfonylurea? Veiligheidsprofiel: geen veiligheidsstudies! Zouden cardiovasculaire veiligheidsstudies niet doorstaan! 1. Risico op hypoglycemie (vooral bij NI) 2. Gewichtstoename 3. Toename cardiovasculair risico?? <-> ADVANCE-studie (unigliclazide) meta-analyse (2016): neutraal => Tweedelijnsbehandeling na metformine Kracht (HbA1c > 9%) Terugbetaling als tussenstap naar GLP-1 analoog 11 miljoen euro/jaar 170 000 patiënten

Na metformine DPP-IV I? Veiligheidsprofiel: 1. Niet hypoglycemiërend 2. Gewichtsneutraal 3. Cardiovasculair NEUTRAAL 27 miljoen euro/jaar 63 000 patiënten => Tweedelijnsbehandeling na metformine vnl bij ouderen vnl i.g.v. matige/ernstige nierinsufficiëntie Terugbetalingscriteria HbA1c 7-9% Na OAD (niet glitazone of gliflozine) +/- basaal insuline (NPH of glargine) In monotherapie bij CNI KDOQI-classificatie stadium 3 of 4 of 5 (egfr < 50 ml/min/1,73 m2)

Veiligheidsprofiel: Na metformine SGLT-2 I? 1. Niet hypoglycemiërend 2. Gewichtsreducerend 3. Cardiovasculair GUNSTIG!!! < 1 miljoen euro/jaar 3000 patiënten Tweedelijnsbehandeling na metformine ZEKER INDIEN HOOG CARDIOVASCULAIR RISICO (vnl HARTFALEN) Terugbetalingscriteria egfr > 60 ml/minuut HbA1c 7-9% in combinatie met een oraal antidiabeticum +/- basale insuline - bitherapie met metformine of SU (bij intolerantie metformine) > 3 mnd - tritherapie > 3 mnd - basaal insuline (insuline NPH of glargine) + oraal antidiabeticum > 6 mnd

En GLP-1 analogen? Veiligheidsprofiel: 1. Niet hypoglycemiërend 2. Gewichtsreducerend 3. Cardiovasculair GUNSTIG!!! 20 miljoen euro/jaar 20 000 patiënten Derdelijnsbehandeling na metformine + SU ZEKER INDIEN HOOG CARDIOVASCULAIR RISICO (vnl ISCHEMISCH) Terugbetalingscriteria - HbA1c > 7.5% - na metformine (> 3 mnd) en SU (> 3 mnd) - na basaal insuline: enkel Lyxumia, (Eperzan), Byetta NB: Liraglutide: geen dosisaanpassing bij ouderen + ernstige nierinsufficiëntie (> 15 ml/min)!

TOEKOMST? THERAPIEKEUZE OBV CARDIOVACULAIR RISICO: HOOG CARDIOVASCULAIR RISICO én (risico op) hartfalen: SGLT-2 I ischemisch lijden: GLP-1 analogen (enkel derde lijn) ouderen +/- CNI: DPP-IV inhibitie PIPELINE: SGLT-2 I + DPP-IV I/GLP-1 analogen GLP-1 analoog + basale insuline

ULTIEME BEHANDELING! Goede glycemiecontrole Gewichtsneutraal of -reducerend Geen hypoglycemie Daling (cardiovasculaire) mortaliteit